Wikisage is op 1 na de grootste internet-encyclopedie in het Nederlands. Iedereen kan de hier verzamelde kennis gratis gebruiken, zonder storende advertenties. De Koninklijke Bibliotheek van Nederland heeft Wikisage in 2018 aangemerkt als digitaal erfgoed.
- Wilt u meehelpen om Wikisage te laten groeien? Maak dan een account aan. U bent van harte welkom. Zie: Portaal:Gebruikers.
- Bent u blij met Wikisage, of wilt u juist meer? Dan stellen we een bescheiden donatie om de kosten te bestrijden zeer op prijs. Zie: Portaal:Donaties.
Hepatotoxiciteit
| Alternatieve namen |
|---|
| Toxische leverziekte Toxine-geïnduceerde leverziekte |
| Ondergeschikte termen |
| Toxische hepatitis Toxin induced hepatitis |
Hepatotoxiciteit is de eigenschap van sommige chemische substanties, zoals medicijnen, die ze in staat stelt de lever te beschadigen.
De lever speelt een onmisbare rol in het afbreken en verwijderen van schadelijke stoffen, maar kan zelf ook beschadigd raken door deze stoffen. Sommige medicijnen kunnen, wanneer er te veel van ingenomen wordt de lever beschadigen. Soms gebeurt dat zelfs bij een normale dosis. Ook andere chemische stoffen kunnen de lever beschadigen, bijvoorbeeld stoffen uit laboratorium of industrie, uit de natuur, uit planten en kruiden. Stoffen die wereldwijd veel leverbeschadiging veroorzaken, zijn alcohol en paracetamol.
Afbraak van medicijnen in de lever
Het menselijk lichaam herkent bijna alle medicamenten als lichaamsvreemd en onderwerpt ze aan chemische afbraakprocessen (metabolisme), om ze te kunnen uitscheiden. Daartoe is nodig:
- ze minder vetoplosbaar te maken,
- de biologische activiteit te verminderen.
Hoewel alle weefsels van het lichaam mogelijkheden hebben om chemicaliën af te breken, is het glad endoplasmatisch reticulum van de lever dé grote chemische fabriek die in het lichaam zelf gevormde stoffen af kan breken, cholesterol, steroïde hormonen, vetzuren, hormonen, en eiwiten. Ook breekt het van buiten het lichaam komende substanties zoals medicijnen en alcohol af.[1] De centrale rol die de lever speelt bij het uitscheiden en afbreken van chemicaliën maakt de lever kwetsbaar voor beschadiging door medicijnen.
De afbraak van medicijnen verloopt meestal in twee fasen. De eerste fase moet het middel geschikt maken voor fase 2. Veel medicamenten komen echter meteen in fase 2. In fase 1 vindt reductie of oxidatie, hydrolyse of hydratatie en talloze andere chemische reacties plaats. Over het algemeen maken deze reacties de af te breken stof meer wateroplosbaar, maar kunnen tussenproducten ontstaan die chemisch actiever zijn en soms meer kwaad doen dan de oorspronkelijke stof. De meeste fase-2-reacties vinden plaats in de cytosol en bestaan uit verbinding aan endogene stoffen via transferase enzymen. De stoffen uit fase 1 worden hierdoor inactief en kunnen dan worden uitgescheiden.
Een groep enzymen die zich in het endoplasmisch reticulum, bevindt staat bekend als cytochroom P450. Dit is de belangrijkste familie van afbrekende enzymen in de lever. Cytochroom P450 is het eindstation, de oxidatiekant van een keten van elektronentransport. Het bestaat dus niet uit één enkel enzym, maar eerder uit zo’n 50 isovormen, waarvan zes zo’n 90% van alle medicamenten afbreekt. [2][3] Er is een geweldige diversiteit aan individuele P450-producten. Deze variatie stelt de lever in staat om allerlei stoffen in fase 1 te oxideren, en ook vrijwel alle medicamenten. Drie belangrijke eigenschappen van het P450-systeem spelen een rol bij hepatotoxiciteit en schadelijke effecten van medicijnen:
- 1. Erfelijke eigenschappen.
Elk P450-eiwit is uniek en draagt er in bepaalde mate aan bij dat de snelheid, waarmee medicijnen bij verschillende mensen worden afgebroken, uiteen loopt. Genetische variaties in het P-450-metabolisme moeten worden overwogen, wanneer patiënten meer of juist minder effect van de normale dosis van een medicament ondervinden dan gebruikelijk. Deze variatie maakt ook dat patiënten met een verschillende etnische achtergrond verschillend reageren op medicijnen.
| Krachtige inductors | Krachtige inhibitoren | Substraten |
|---|---|---|
| Rifampicine, Carbamazepine, Fenobarbital, Fenytoïne, Sintjanskruid), |
Amiodaron, cimetidine, ciprofloxacine, fluconazol, fluoxetine, erytromycine, isoniazide, diltiazem |
Caffeine, clozapine, omeprazol, losartan, theofylline |
- 2. Veranderde activiteit van het enzym:
Veel stoffen kunnen het P450-enzym-mechanisme beïnvloeden. Medicijnen kunnen verschillende wisselwerkingen hebben met de enzymfamilie.[6] Medicamenten die het cytochroom P450-enzym beïnvloeden, zijn hetzij inductoren, hetzij inhibitoren. Enzyminhibitoren blokkeren de metabole activiteit van één of meer P-450-enzymen. Meestal treedt dit effect onmiddellijk in. Inductoren daarentegen verhogen de P450-activiteit door de synthese te verhogen. Afhankelijk van de halfwaardetijd, duurt het meestal een tijdje voor het enzym verhoogde activiteit gaat vertonen.[3]
- 3. Competitieve inhibitie:
Wanneer medicijnen door het zelfde P-450 complex moeten worden afgebroken, moeten ze wedijveren met elkaar. Dit kan leiden tot ophoping van een of beide geneesmiddelen. Het kan ook de vorming van toxische fase 1 metabolieten juist vertragen.
Mechanisme van leverbeschadiging
| Factoren die het optreden van leverbeschadiging beïnvloeden. medicijnen die de lever kunnen beschadigen[7] |
|---|
|
Regelmatig worden medicijnen uit de markt genomen omdat men na verloop van tijd ontdekt dat ze leverbeschadiging kunnen veroorzaken, dus hepatotoxisch kunnen zijn. De lever is gevoelig voor beschadiging door medicamenten of andere chemicaliën door zijn unieke stofwisseling en zijn nauwe verbindingen met het maag-darmstelsel. 75% van het bloed dat door de lever stroomt komt via de poortader rechtstreeks van het maag-darmkanaal of de milt, waardoor de medicamenten of de lichaamsvreemde stoffen bijna onverdund worden aangeboden. Verschillende mechanismes kunnen leiden tot het ontstaan of verergeren van schade aan de lever.
Veel stoffen beschadigen de mitochondriën, dat zijn organellen in de cel die energie produceren. Beschadiging van mitochondriën maakt allerlei oxiderende stoffen vrij die op hun beurt de cellen van de lever aantasten. Activering van sommige enzymen in het cytochroom P450 systeem, zoas CYP2E1 leiden eveneens tot oxidatieve stress.[8] Beschadiging van de hepatocyt (levercel) en de cellen van de galgang leiden tot ophoping van galzuren, in de lever. Hierdoor ontstaat weer verdere leverbeschadiging.[9] Andere soorten cellen zoals Kupffercellen, vetcellen en witte bloedlichaampjes spelen elk hun eigen rol in het proces.
Bijwerkingen van medicijnen
Er zijn twee soorten bijwerkingen van medicijnen. De ene soort, type A, wordt intrinsiek of farmacologisch genoemd, terwijl type B idiosyncratisch heet.[10] Farmacologische bijwerkingen (type A)zijn verantwoordelijk voor 808% van alle problemen.[11]
De farmacologische (type A) hepatotoxiciteit (schadelijk effect op de lever) van geneesmiddelen of gifstoffen is voorspelbaar en afhankelijk van de dosis. De bijwerking volgt logisch uit de eigenschappen van de stof, die bijvoorbeeld een reactie in de stofwisseling blokkeert, of de levercellen aantast. Een overdosis van paracetamol bijvoorbeeld, geeft problemen zodra een bepaalde drempel is overschreden.
Idiosyncratische bijwerkingen (type B) treden zonder waarschuwing op, wanneer het medicament aan vatbare individuen wordt toegediend en het zijn onvoorspelbaar,zowel wat tijdstip van optreden als wat de gebruikte dosering betreft.[12] Er is geen duidelijk verband tussen de duur of de hoogte van het medicijngebruik en dit soort bijwerkingen. Idiosyncratische hepatotoxiciteit leidt er soms toe dat de registratie van medicijnen weer wordt ingetrokken, ook al hadden ze daarvoor aan de strenge toelatingscriteria voldaan.
| Soort schade: | Levercel | Cholestase | Gemengd |
|---|---|---|---|
| ALAT | ≥ Tweemaal te hoog | Normaal | ≥ Tweemaal te hoog |
| AF | Normaal | ≥ Tweemaal te hoog | ≥ Tweemaal te hoog |
| ALAT: AF verhouding | Hoog, ≥5 | Laag, ≤2 | 2-5 |
| Voorbeelden[13] | Paracetamol Allopurinol Amiodaron HIV-remmer NSAID |
anabole steroïden Chloorpromazine Clopidogrel Erythromycine Anticonceptiepil |
Amitryptyline, Enalapril Carbamazepine Sulfonamide Fenytoïne |
Manieren waarop schade ontstaat
De vorm die chemisch veroorzaakte leverschade aanneemt, kan zowel klinisch als ziektekundig uiteen lopen. Biochemische bepalingen, zoals ALAT, alkalische fosfatase, gamma GT en bilirubine) worden dikwijls gebruikt om leverbeschadiging op te sporen. Lever beschadiging wordt verder beschreven als hepatocellulair (vooral ALAT verhoging) of cholestatisch (vooral AF verhoging. Die sluiten elkaar echter niet uit, vaak is er sprake van een gemengd type.
De microscopische afwijkingen die daar bij horen, volgen hieronder.
Zonale Necrose
- Zonale necrose is de meest voorkomende vorm van door medicijnen veroorzaakte levercelnecrose; dat is het afsterven van levercellen. De schade blijft grotendeels beperkt tot een bepaald gedeelte van de lever lobule (klein ste functionele deelorgaan van de lever, (zie figuur). Zonale necrose kan aan het licht komen door een sterk verhoogde ALAT-bepaling, een sterk achteruitgang van leverfunctie en acuut leverfalen.
- Oorzaken kunnen onder andere zijn:
Hepatitis
- Hierbij gaat de sterfte van de levercel (hepatocellulaire necrose) gepaard met een ontsteking. Er zijn drie soorten chemische hepatitis. (A) 'virale' hepatitis, de meest voorkomende is de vorm, die onder de microscoop sprekend op hepatitis door een virus lijkt. (B) Bij focale of non-specifieke hepatitis vind je bij de ontstoken gebieden, verspreide haardjes van celnecrose. (C) Chronische hepatitis lijkt klinisch, serologisch, en onder de microscoop sterk op auto-immuunhepatitis.
- Oorzaken kunnen onder andere zijn:
- a. ’Virale’ hepatitis: halothaan, isoniazide, fenytoïne
- b. Focale hepatitis: acetylsalicylzuur
- c. Chronische hepatitis: alfamethyldopa, diclofenac
Cholestase
- Bij cholestase leidt leverbeschadiging tot een belemmering van de galstroom en gaat dan gepaard met jeuk en geelzucht. Onder de microscoop is ontsteking zichtbaar, men spreekt wel van cholestatische hepatitis, maar het kan ook mild verlopen. In zeldzame gevallen kan het op de zelfde wijze verlopen als de ziekte Primaire biliaire cirrose met een teloorgang van de kleine galwegen ([Vanishing Bile Duct Syndrome].
- Oorzaken kunnen onder andere zijn:
- a. Mild: Anticonceptiepil; anabole steroiden, testosteron
- b. met ontsteking: allopurinol, amoxiciline/clavulaanzuur, carbamazepine
- c. met beschadiging van de galwegen: Chloorpromazine, flucloxacilline
Steatose (leververvetting)
- Hepatotoxiciteit kan zich manifesteren als ophoping van triglyceriden, hetzij in kleine druppeltjes (microvesiculair), hetzij in grote druppeltjes; we spreken van leververvetting of steatose. Een derde type leververvetting ontstaat als fosfolipiden zich op de zelfde wijze op gaan hopen als bij sommige aangeboren afwijkingen (zoals de ziekte van Tay-Sachs).
- Oorzaken kunnen onder andere zijn:
- a. Microvesiculair: acetylsalicylzuur (bij kleine kinderen]; (Ziekte van Reye]), ketoprofen, tetracycline
- b. Macrovesiculair: paracetamol, methotrexaat
- c. Fosfolipidose: amiodaron, totale parenterale voeding
Granuloomvorming
- Een granuloom is een apart soort ontstekingsreactie die verschillende oorzaken kan hebben. Door medicijnen veroorzaakte granulomen in de lever gaan meestal gepaard met granulomen in andere weefsels; de patiënten zijn meestal allergisch en hebben een vorm van ontsteking van de bloedvaten. Meer dan 50 medicijnen kunnen deze reactie veroorzaken.
- Oorzaken kunnen onder andere zijn:
Vasculaire beschadigingen
- Deze zijn het gevolg van letsel van de bekleding van de bloedvaten.
- Oorzaken kunnen onder andere zijn:
- Trombose: Chemotherapie, bush tea
- Bloedinkjes in de lever: anabole steroïden.
- Budd-Chiari syndrome / (Leverader trombose) Anticonceptiepil
Tumoren
- Leverkanker is beschreven na langdurige blootstelling aan sommige chemische stoffen.Primair levercelcarcinoom; (kanker van de levercellen); angiosarcoom (kwaadaardige woekering van de bloedvaatjes); leveradenoom (goedaardig).
- Oorzaken kunnen onder andere zijn:
- Vinylchloride, anticonceptiepil (alleen goedaardige adenomen), anabole steroïden, arsenicum.
Klinische beoordeling
. In de klinische praktijk blijft het een uitnodiging de diagnose te stellen.[14] Veel andere aandoeningen hebbben de zelfde verschijnselen en zien er onder de microscoop het zelfde uit. Om de diagnose hepatotoxiciteit te stellen moet er een oorzakelijk verband worden vastgesteld tussen het vergif en de medicatie, maar vooral bij idiosyncratische bijwerkingen kan dat lastig zijn.[15] Gelijktijdig gebruik van meerdere medicijnen maakt het extra gecompliceerd. Bijvoorbeeld paracetamolvergiftiging is als bekende, dosisafhankelijke, farmacologische hepatotoxiciteit gemakkelijker vast te stellen.
Behandeling en prognose
In de meeste gevallen zal de leverfunctie zich herstellen als het veroorzakende medicijn op tijd wordt gestopt, eventueel kan ondersteunende behandeling nodig zijn. Bij een paracetamolvergiftiging kan de eerste aanval dodelijk zijn. Fulminant leverfalen door hepatotoxiciteit kan levertransplantatie noodzakelijk maken. Bij paracetamolvergiftiging kan acetylcysteïne intraveneus worden ingezet om radicalen weg te vangen.
Verdubbeling van het bilirubine-niveau en bijkomende stijging aan transaminase (ALAT) is een slecht teken. De combinatie is een aanwijzing voor ernstige hepatotoxiciteit die gepaard kan gaan met een sterfte van 10% tot 15%, wanneer de oorzaak niet wordt weggenomen.[16][17] Er is namelijk flinke schade aan de lever nodig om de uitscheiding van bilirubine te belemmeren; daarom leidt een kleine stoornis van de lever niet dadelijk tot geelzucht. Andere factoren die een slechtere uitkomst voorspellen zijn hoge leeftijd, vrouw, hoog ASAT[18][19]
Specifieke geneesmiddelen en vergiften
Alcohol
Alcohol heeft verschillende schadelijke dosisafhankelijke bijwerkingen op de lever. Er kan een chemische hepatitis ontstaan, of leververvetting. 10 tot 20 % van de zware drinkers krijgt een onomkeerbare levercirrose.[20]
Reguliere medicamenten
Paracetamol
- Paracetamol wordt in de aanbevolen dosis goed verdragen, maar overdosering is een belangrijke oorzaak van leverziekte.[7] De lever wordt niet beschadigd door de stof zelf, maar door het afbraakproduct N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI, of NABQI) dat wordt geproduceerd door cytochroom P450-enzymen in de lever.[21] Onder normale omstandigheden wordt deze metaboliet onschadelijk gemaakt (detoxificatie) door conjugatie met glutathion in een fase 2-reactie. Bij een overdosis wordt een grote hoeveelheid NAPQI gevormd die het detoxificatieproces overspoelt en tot leverbeschadiging leidt. NO speelt eveneens een rol in de hepatotoxiciteit van paracetamol.[22]
- Het gevaar voor de lever wordt beïnvloed door de ingenomen dosis, bijkomend alcoholgebruik, andere medicijnen, hoe lang het heeft geduurd voor er tegengif is toegediend enz. Toediening van acetylcysteine, een voorloper van glutathion, kan de ernst van de leverbeschadiging beperken door het giftige NAPQI weg te vangen. Diegenen die acuut leverfalen ontwikkelen, kunnen nog genezen; maar een transplantatie kan nodig zijn, met name wanneer de hersenwerking verstoord is (encefalopathie) of er stollingsproblemen zijn.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
- Deze groep pijnstillers kan zowel dosisgerelateerde als idiosyncratische hepatotoxiciteit vertonen.[23] Acetylsalicylzuur (vooral in gebruik als bloedverdunner) en fenylbutazon hebben farmacologische, dosisgerelateerde hepatotoxiciteit; idiosyncratische reacties zijn beschreven bij ibuprofen, sulindac, fenylbutazon, piroxicam, diclofenac and indomethacine.
Corticosteroïden
- (Gluco)cortico(ster)oïden bevorderen de opslag van zetmeel in de lever. De lever kan daardoor vergroot worden.[24] Het klassieke effect van langdurig gebruik is bij jong en oud echter vervetting.[25]
Isoniazide
- Isoniazide (INH) is een van de meest gebruikte middelen tegen tuberculose; 20% van de gebruikers ondervindt een lichte verhoging van de leverenzymen; 1-2% krijgt te maken met ernstige hepatotoxiciteit.[26]
Alternatieve geneesmiddelen
Geneesmiddelen van plantaardige oorsprong hebben als groep ten onrechte de reputatie dat ze vrijwel geen bijwerkingen zouden hebben. Er zijn onder deze middelen echter stoffen met hepatotoxiciteit.
Industrieel vergif
Voorbeelden onder andere: arsenicum, tetrachloormethaan, en vinylchloride.
Natuurproducten
Voorbeeld zijn veel amanita-paddenstoelen en andere schimmels bijvoorbeeld aflatoxines.
Bronvermelding
Bronnen, noten en/of referenties:
- º Donald Blumenthal; Laurence Brunton; Keith Parker; Lazo, John S.; Iain Buxton, Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics Digital Edition. McGraw-Hill Professional, 2006
- º Skett, Paul; Gibson, G. Gordon, Introduction to drug metabolism. Nelson Thornes Publishers, Cheltenham, UK, 2001
- ↑ 3,0 3,1 3,2 Lynch T, Price A (2007). The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects. American Family Physician 76 (3): 391–6.
- º Jessica R. Oesterheld; Kelly L. Cozza; Armstrong, Scott, Concise Guide to Drug Interaction Principles for Medical Practice: Cytochrome P450s, Ugts, P-Glycoproteins. American Psychiatric Association, Washington, DC, 2003, p. 167–396
- º P450 Table. Geraadpleegd op 2007-09-29.
- º Michalets EL (1998). Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions. Pharmacotherapy 18 (1): 84–112.
- ↑ 7,0 7,1 Keeffe, Emmet B; Friedman, Lawrence M., Handbook of liver diseases. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2004. Opgehaald op 2007-09-07, p. 104–123
- º Jaeschke H, Gores GJ, Cederbaum AI, Hinson JA, Pessayre D, Lemasters JJ (2002). Mechanisms of hepatotoxicity. Toxicol. Sci. 65 (2): 166–76. DOI:10.1093/toxsci/65.2.166.
- º Patel T, Roberts LR, Jones BA, Gores GJ (1998). Dysregulation of apoptosis as a mechanism of liver disease: an overview. Semin. Liver Dis. 18 (2): 105–14. DOI:10.1055/s-2007-1007147.
- º Davies, D., Textbook of adverse drug reactions. Oxford University Press, Oxford [Oxfordshire], 1985, p. 18–45
- º Pirmohamed M, Breckenridge AM, Kitteringham NR, Park BK (1998). Adverse drug reactions. BMJ 316 (7140): 1295–8.
- º Zimmerman HJ (1978). Drug-induced liver disease. Drugs 16 (1): 25–45. DOI:10.2165/00003495-197816010-00002.
- º Mumoli N, Cei M, Cosimi A (2006). Drug-related hepatotoxicity. N. Engl. J. Med. 354 (20): 2191–3; author reply 2191–3. DOI:10.1056/NEJMc060733.
- º Andrade RJ, Robles M, Fernández-Castañer A, López-Ortega S, López-Vega MC, Lucena MI (2007). Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists. World J. Gastroenterol. 13 (3): 329–40.
- º Arundel C, Lewis JH (2007). Drug-induced liver disease in 2006. Curr. Opin. Gastroenterol. 23 (3): 244–54. DOI:10.1097/MOG.0b013e3280b17dfb.
- º Reuben A (2004). Hy’s law. Hepatology 39 (2): 574–8. DOI:10.1002/hep.20081.
- º Arora N, Goldhaber SZ (2006). Anticoagulants and transaminase elevation. Circulation 113 (15): e698–702. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.603100.
- º Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, et al. (2006). Outcome of acute idiosyncratic drug-induced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. Hepatology 44 (6): 1581–8. DOI:10.1002/hep.21424.
- º Björnsson E, Olsson R (2005). Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease. Hepatology 42 (2): 481–9. DOI:10.1002/hep.20800.
- º Alcohol-Induced Liver Disease; http://www.liverfoundation.org/education/info/alcohol/
- º Wallace JL (2004). Acetaminophen hepatotoxicity: NO to the rescue. Br. J. Pharmacol. 143 (1): 1–2. DOI:10.1038/sj.bjp.0705781.
- º James LP, Mayeux PR, Hinson JA (2003). Acetaminophen-induced hepatotoxicity. Drug Metab. Dispos. 31 (12): 1499–506. DOI:10.1124/dmd.31.12.1499.
- º Manov I, Motanis H, Frumin I, Iancu TC (2006). Hepatotoxicity of anti-inflammatory and analgesic drugs: ultrastructural aspects. Acta Pharmacol. Sin. 27 (3): 259–72. DOI:10.1111/j.1745-7254.2006.00278.x.
- º Iancu TC, Shiloh H, Dembo L (1986). Hepatomegaly following short-term high-dose steroid therapy. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 5 (1): 41–6. DOI:10.1097/00005176-198601000-00008.
- º Alpers DH, Sabesin SM, Schiff L, Schiff ER, editors., Diseases of the liver. JB Lippincott, Philadelphia, 1982, p. 813–45
- º Sarich TC, Adams SP, Petricca G, Wright JM (1999). Inhibition of isoniazid-induced hepatotoxicity in rabbits by pretreatment with an amidase inhibitor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 289 (2): 695–702.
