Benzodiazepinen

Wikisage is niet aansprakelijk voor eventuele onjuistheden of toepassing van de in dit lemma gegeven medische informatie.    lees meer

Structuurdiagram benzodiazepinen: benzeenring gefuseerd met een diazepinering. Een tweede benzeenring hangt aan de diazepinering met een enkele binding. Aan de eerste benzeenring hangt een groep met label R7; aan de tweede een groep gelabeld R2'; twee groepen R1 en R2 hangen aan de diazepinering.

De benzodiazepinen (BDZ) zijn psychotrope middelen die behoren tot de GABA-agonisten en worden vaak minor tranquillizers genoemd. Ze worden in de geneeskunde toegepast om hun sederende (kalmerende, slaapbevorderende) en anxiolytische (gevoelens van angst verminderende) eigenschappen. De spierverslappende eigenschappen kunnen zowel een doel als een bijwerking zijn. De ontdekking van deze middelen was een medische doorbraak. Met name omdat deze middelen beter worden verdragen, en in overdosering veel veiliger zijn dan de tot dan toe veel gebruikte barbituraten. Benzodiazepinen worden op grote schaal voorgeschreven, in Nederland per jaar ongeveer 10 miljoen recepten. Tot aan 2002 is het gebruik elk jaar toegenomen. Vanaf 1 januari 2009 worden veel van deze medicijnen alleen nog in Nederland vergoed door de ziektekostenverzekering indien de arts op het recept een bepaalde code (B2-code: betreffende specifieke aandoeningen) schrijft. Desondanks neemt het aantal problematische verslaafden sterk toe.

Chemie

diazepam: R1=CH₃ R2=0 R3=H R7=Cl

De term benzodiazepine heeft betrekking op het deel van de structuur dat bestaat uit een benzeenring die gefuseerd is met een 7-delige diazepine-ring. In de figuur hiernaast gaat het dus om de bovenste twee ringen. Alle medisch belangrijke benzodiazepines hebben een 5-aryl substituent en een 1,4 diazepine ring. In de figuur is dat de onderste ring, een zogenaamde fenylgroep en de zevendelige ring met op de plaatsen 1 en 4 een stikstofatoom. Een uitzondering hierop is clobazam met een 1,5 diazepine ring. De benzodiazepines bestaan uit het basisskelet van deze ringen, en verschillen van elkaar qua substituenten.

Farmacologie

De effecten van BDZs zijn voor het overgrote deel het gevolg van hun effect op de hersenen. De belangrijkste effecten zijn sedatie, slaapbevordering, vermindering van angst, spierverslapping, geheugenverlies en anti-epileptische eigenschappen. Deze effecten komen tot stand doordat de BDZs op bepaalde receptoren in de hersenen, te weten de GABA-A-receptor aangrijpen. De GABA-A receptor bestaat uit 5 onderdelen, die opgebouwd zijn uit zogenaamde subunits. De meerderheid van de GABA-A receptoren in de hersenen bestaat uit α- , β- , en γ-subunits in de verhouding 2:2:1. Benzodiazepinen versterken selectief de werking van GABA, door binding op het grensvlak van de α –en γ subunits van de receptor. (Niet aan α4 –of α6 subunits.)

Ondanks de farmacologische overeenkomsten tussen de BDZs, verschillen ze sterk in hun klinische bruikbaarheid. Voor een deel wordt dit veroorzaakt door verschillen in halveringstijd (werkingsduur). De meeste benzodiazepinen, behalve oxazepam en lorazepam, hebben metabolieten die eveneens werkzaam zijn. De halveringstijd kan hierdoor oplopen tot 100 uur. Dit geldt met name voor de stoffen die nordazepam als metaboliet hebben: zoals bijvoorbeeld chloordiazepoxide, clorazepinezuur, diazepam, ketazolam, medazepam en prazepam. Ter illustratie: Een middel met een zeer korte halveringstijd kan worden gebruikt voor het inleiden van een narcose, een middel met een lange halveringstijd kan langdurige vermindering van angst en spanning geven.

Het is nog steeds niet duidelijk of de anxiolytische effecten en de sederende effecten hetzelfde zijn: vermindert de angst omdat de spieren ontspannen en men zich een beetje loom voelt, of bestaat er ook een specifiek angstdempend effect? Interacties met andere geneesmiddelen zijn zeldzaam. Wel dient men op te passen met het gelijktijdig gebruik van alcohol en andere stoffen die de alertheid verminderen, zij versterken elkaars suffer-makende werking.

Indicaties

Slaapmiddelen (hypnotica)

Een lijst met preparaten: stofnaam gevolgd door (merknaam) van Benzodiazepinen die als slaapmiddel worden gebruikt. Meestal wordt een kort werkende benzodiazepine gekozen voor slaapstoornissen. Zie voor de halfwaardetijden en eliminatieschema's het Farmacotherapeutisch Kompas.

De genoemde merknamen zijn van de farmaceutische bedrijven die eerst het patent hadden. De merkloze worden vrijwel altijd voorgeschreven.

zeer kort werkend

brotizolam (Lendormin) – midazolam (Dormicum) – triazolam (Halcion)

kortwerkend

loprazolam (Dormonoct) – lormetazepam (Loramet) – oxazepam (Seresta) – temazepam (Normison)

middellangwerkend

nitrazepam (Mogadon) – lorazepam (Temesta)

Langwerkende benzodiazepinen worden meestal niet als hypnotica (slaapmiddel) voorgeschreven aangezien ze overdag nog doorwerken. Meestal kiezen artsen voor de kortwerkende middelen, soms voor de zeer kort werkende middelen en een enkele keer voor middellange- of langwerkende middelen.

langwerkend

langwerkende benzodiazepinen worden maar zelden als slaapmiddel voorgeschreven omdat ze soms meer dan 12-24 uur werken. Bij regelmatige inname kan de halveringstijd oplopen tot wel 75-100 uur bij diazepam en vergelijkbare benzodiazepinen.

flunitrazepam (Rohypnol)

Flunitrazepam is, ondanks zijn lange eliminatiehalfwaardetijd, toch te beschouwen als een kortwerkend hypnoticum. Omdat het verdelingsvolume van flunitrazepam zo groot is, wordt de werkingsduur niet meer door eliminatie bepaald maar door de distributie over de weefsels (distributiehalfwaardetijd is 3 uur).

Angstverminderende middelen (anxiolytica)

Nog niet onder slaapmiddelen genoemde benzodiazepinen die vooral als angstverminderend middel worden gegeven:

De genoemde merknamen zijn van de farmaceutische bedrijven die eerst het patent hadden. De merkloze worden vrijwel altijd voorgeschreven, met uitzondering van bijvoorbeeld Tranxene, dat in de jaren '90 vrijwel alleen onder de merknaam verkrijgbaar was.

• alprazolam (Xanax), kort- tot middellangwerkend
• bromazepam (Lexotanil), middellang- tot langwerkend
• chloordiazepoxide (Librium), middellang- tot langwerkend
• clobazam (Frisium), langwerkend
• clonazepam {Ritrovil), middellang- tot langwerkend (ook anti-epileptica)
• clorazepaat (Tranxene), clorazepinezuur langwerkend
• diazepam (Valium), langwerkend tot zeer langwerkend
• flurazepam (Dalmadorm), langwerkend
• ketazolam (Unakalm), langwerkend
• lorazepam (Temesta), middellangwerkend
• medazepam (Nobrium), (zeer) langwerkend
• midazolam (Dormicum), zeer kortwerkend, wordt off-label gebruikt in de palliatieve sedatie en wordt gebruikt als rustgevend middel voor een (kijk)operatie
• oxazepam (Seresta), kortwerkend, zonder werkzame metaboliet
• prazepam (Reapam), langwerkend

Andere indicaties

Soms worden benzodiazepinen ook voorgeschreven tegen epilepsie en koortsconvulsies. Een voorbeeld hiervan is clonazepam. Dit type medicijnen vermindert namelijk de prikkelgevoeligheid van de patiënt, waardoor epileptische klachten uitblijven. Daarnaast kan gekozen worden voor gebruik van deze middelen als verdovingsmiddel in de laatste levensfase.

Bijwerkingen

De meeste veelvuldig optredende bijwerkingen zijn een rechtstreeks gevolg van hun werkingsmechanisme.

• Slaperigheid overdag is de meest gemelde bijwerking, met risico's voor rijgedrag en besturen van machines, met name bij de langwerkende middelen.
• Afname van de concentratie en geheugenverlies, waardoor het aanleren van nieuwe vaardigheden en kennis wordt bemoeilijkt. Leren voor school of studie gaat moeizaam.
• Beïnvloeding van de kwaliteit van de slaap. De hoeveelheid droomtijd (REM slaap) neemt af. Men heeft deze nodig - onder andere - om nieuwe dingen te kunnen aanleren en voor de verwerking van emoties.
• Toegenomen eetlust en gewichtstoename.
• Paradoxale werking bij toepassing als kalmeringsmiddel waardoor de patiënt geagiteerd en agressief gedrag kan vertonen.
• Verminderd libido.
• Huidreacties.
• Katergevoel na het wakker worden.
• Verhoogde kans op heupfracturen
• Coordinatiestoornissen

Misbruik

Flunitrazepam (Rohypnol) of "rooie knol", wordt soms gebruikt als "verkrachtingsdrug". In combinatie met alcohol kan het middel spierverslapping en geheugenverlies (Anterograde amnesie) veroorzaken. In het uitgaanscircuit komt het voor dat mensen er mee gedrogeerd worden. Alle benzodiazepines zijn vanwege de kans op misbruik ervan opgenomen in lijst II van de Opiumwet.

Een overdosis leidt zelden tot overlijden, vanwege de geringe giftigheid van deze middelen. Overigens is de kans op overlijden bij een overdosis van hypnotische benzodiazepines, en met name de krachtige zoals flunitrazepam, temazepam en midazolam aanzienlijk hoger dan bij een overdosis van anxiolytische benzodiazepines. Ook de kortwerkende anxiolytische benzodiazepines zijn hierin gevaarlijker, met name Alprazolam.

Misbruik (als misdrijf)

In Nederland verdoofde een man zijn zoontje met oxazepam in de slagroom, om hem daarna te wurgen. In Engeland werden meerdere mensen vermoord die op visite waren, nadat een verpleegkundige, die aan oxazepam 50 mg kon komen ca. 5 tabletten per gebakje toevoegde aan slagroom, waarna alle visite in slaap viel en hij ze gemakkelijk kon doden.

Een benzodiazepine wordt vaak gebruikt bij het afkicken van alcohol. Men kan ze ook misbruiken door op de momenten dat men niet of nauwelijks aan alcohol kan komen een (kortwerkende) benzodiazepine te gebruiken en in de avond weer verder te drinken, of om b.v. een voorgeschreven dosis op te splitsen, zodat men er meerdere keren vanaf kan kicken. Het gevaar is een dubbele werking (benzodiazepinen werken vaak langer na dan gedacht wordt) en de kans op een dubbele verslaving. Nadat in de jaren '90 veel van dit soort misbruik werd vastgesteld bij verslavingsklinieken, gingen veel instellingen samenwerken met de huisartsen.

Terugdringen en afbouwen van het gebruik

Bij landurig gebruik treedt tolerantie op: men heeft een steeds hogere dosis nodig om hetzelfde effect te bereiken. Indien tolerantie optreedt, lopen patiënten de kans psychisch en lichamelijke verslaafd te raken. Als men dan wil stoppen, kunnen ontwenningsverschijnselen optreden. Deze verschijnselen zijn vaak dezelfde als waarvoor men het middel gebruikt, bijvoorbeeld angst en slapeloosheid. Voorts kunnen lichamelijke klachten zoals tremor, zweten, tintelingen, maag-darmproblemen etc. voorkomen.

Volgens een in 2004 gepubliceerd onderzoeksrapport van het IVO gebruikte in 1993 ongeveer 7% van de Nederlandse ouderen (55-plussers) langdurig en vaak (5 of meer dagen per week) benzodiazepinen. Ruim de helft van hen is in de periode 1994-1999 minder gaan gebruiken of gestopt. Maar ongeveer 1% van de ouderen is in diezelfde periode juist langdurig frequente gebruiker geworden. In 1992 gebruikte in Nederland ongeveer 450.000 personen langer dan een jaar een BDZ. Chronisch gebruik (langer dan 3 maanden) is slechts zelden een goede behandelmethode. Redenen om het chronisch gebruik terug te dringen zijn: gebrek aan bewijs voor werkzaamheid op de lange termijn, gedragsveranderingen, geheugenverlies en verslaving. Bij ouderen verhoogt BDZ-gebruik de kans op heupfracturen met 50%.

Om het misbruik van benzodiazepinen terug te dringen worden vanaf 1 januari 2009 in Nederland veel van deze medicijnen niet meer vergoed. Het gaat dan wel alleen om gebruik wegens onrust en angst- en slaapstoornissen. Gebruik tegen angststoornissen die niet op andere medicatie reageren, zekere psychiatrische aandoeningen, epilepsie en verdoving in de laatste fase van het leven wordt wel vergoed. Aanvullend hierop wordt diazepam ook vergoed bij spierspasmen. Het effect van de vergoedingsmaatregel was gering , veel mensen betaalden liever dan te stoppen.

Afbouwschema

Het eventuele succes van een dosisreductie is mede afhankelijk van leeftijd, duur van de inname, dosis en de ernst van de klachten waarvoor het benzodiazepine werd gegeven. Het hieronder beschreven schema is niet de enige manier om te minderen. Hoe hoger de dosering en hoe langer het gebruik, des te voorzichtiger de afbouw dient te geschieden. Dit heeft tot doel de ontwenningsverschijnselen te minimaliseren.

Stap 1. Overschakeling naar een benzodiazepine met lange halveringstijd zoals diazepam. Het overschakelen moet gradueel gebeuren. Indien de patiënt het benzodiazepine in meerdere giften per dag nam, wordt het best één dosis per keer gesubstitueerd: meestal wordt gestart met de dosis vóór het slapengaan

Stap 2. Bij elke stap zou om de twee weken met één tiende of één achtste van de aanvankelijke dosis kunnen worden geminderd. Afbouwen met 1/8 per 2 weken duurt 14 weken. Regelmatige controle door een huisarts is verstandig. Zulke kleine afbouw stappen zijn vaak niet mogelijk omdat er geen tabletten in voldoende kleine doses beschikbaar zijn. De patiënt of zijn arts kunnen de apotheker vragen speciale capsules te maken. Of men kan zelf de tabletten handmatig of met een speciale 'pillenbreker' breken tot de juiste dosering.

Stap 3. Wanneer de dagdosis nog slechts 0,5 mg diazepam (of het equivalent daarvan) bedraagt, dient volledig te worden gestopt. Aanvullende behandeling tijdens het afbouwen kan bestaan uit gedragstherapie, relaxatietherapie, groepstherapie of het gebruik van een antidepressivum of een bètablokker.

Bij een klein deel van de mensen die (langdurig) een (hoge dosis van een) benzodiazepine hebben gebruikt, kan bij geen afbouw, onvoldoende afbouw of in zeer zeldzame gevallen zelfs na een afbouw van 3 tot 6 maanden of langer het "post-ontwenningssyndroom" ontstaan. Men spreekt hiervan als men na 2 jaar na het laatste gebruik (met uitzondering van een afbouwperiode) klachten houdt, die men voor het gebruik van de benzodiazepine niet of in veel mindere mate had. (langdurige ontwenningsverschijnselen) Het gedrag van de persoon tijdens de periode van het gebruik van de benzodiazepine kan hier in mee spelen. Mensen met een zeer gezonde leefstijl (die sporten, gezond eten en drinken en niet roken), hebben (veel) minder kans op het ontwikkelen van dit syndroom, maar slikken over het algemeen minder benzo's dan passievere mensen. Veel mensen die hogere doseringen van een benzodiazepine gebruiken krijgen vaak een dikkere buik ("benzo belly"), of worden door toegenomen eetlust en trek in zoetigheid veel dikker en raken door het gebruik van een benzodiazepine vaak minder gemotiveerd om gezond te leven en te sporten, wat de kans op langdurige ontwenningsverschijnselen vergroot.

Vergoeding zorgverzekeraar

B2-code: benzodiazepinen worden door de zorgverzekeraar vergoed bij de volgende indicaties:

• onderhoudsbehandeling bij epilepsie of behandeling van een epileptisch insult;
• behandeling van angststoornissen, waarbij therapie met ten minste twee antidepressiva conform de geldende richtlijnen heeft gefaald;
• behandeling bij meervoudige psychiatrische problematiek, waarbij behandeling met hoge doses benzodiazepinen noodzakelijk is;
• palliatieve sedatie bij terminale zorg.

uitbreiding per 18 augustus 2009:

• Spierspasmen (diazepam, als andere middelen niet meer werken)

Equivalent

Hier het equivalent met 10 mg diazepam, voor bijvoorbeeld een afbouwschema of bij opname in een kliniek of ziekenhuis waar men een ander middel (vaak diazepam) krijgt. Voorbeeld: clonazepam 1 (1 mg clonazepam is ongeveer gelijk aan 10 mg diazepam, de halfwaardetijd kan verschillen en elk middel werkt weer anders, het is een globale vergelijking)

• clorazepaat (Tranxene) 15
• oxazepam - 25
• lorazepam - 1
• alprazolam (Xanax) - 1
• bromazepam - 6
• chloordiazepoxide {Librium) - 20
• clonazepam {Ritrovil) - 1
• diazepam - 10
• midazolam (Dormicum) - 15 (zeer kortwerkend)
• temazepam - 20

Zie ook

• Azepine

Externe link

• (en) The Ashton Manual

Zoek benzodiazepinen op Wiktionary.

Bronvermelding

Bronnen, noten en/of referenties:

  Intertaalkoppelingen via Wikidata (via reasonator)