Immunoglobine

Immunoglobulines (afgekort Ig) oftewel antistoffen oftewel antilichamen genoemd, zijn eiwitten die door de mens en andere gewervelde dieren worden geproduceerd als antwoord op het binnendringen in het lichaam van een lichaamsvreemde stof of lichaamsvreemde cellen. De binnendringende deeltjes, die door het lichaam als gevaarlijk worden beschouwd, heten antigenen.

Na het eerste contact met het antigeen wordt de antistof aangemaakt door de B-cel. Dit wordt het sensibiliseren genoemd. De vorm van de immunoglobulines wordt speciaal aangepast aan de vorm van het antigeen. Ze komen vervolgens terecht in het bloed en in de extracellulaire vloeistof van de weefsels. Komt hetzelfde antigeen later opnieuw in het lichaam terecht, dan wordt dit direct herkend en kunnen er snel nieuwe antistoffen worden bijgemaakt. De noodzaak van deze omslachtige manier van antistof produceren, wordt duidelijk als bedacht wordt dat om genoeg antistof in het lichaam te hebben om alle mogelijke antigenen te kunnen uitschakelen, daarvoor zo'n 5000 kg antistof nodig is. Immunoglobulinen behoren tot de globulinefractie van het bloed en vormen een belangrijk onderdeel van het immuunsysteem.

Algemene bouw van immunoglobulinen

Een antistof bestaat uit twee identieke zware en twee identieke lichte aminozuurketens die samengehouden worden door covalente (zwavelbruggen) en niet-covalente bindingen. Bij elk van deze ketens is er een onveranderlijk (constant) deel, en een veranderlijk (variabel) deel. Het constante deel staat in voor de stabiliteit en de interactie met lichaamseigen receptoren op (immuun)cellen. Het variabele deel (CDR 1+2+3) bindt het antigeen.

Door middel van enzymen kan het molecule een antistof in drie delen worden gesplitst: twee Fab fragmenten (dit zijn de antigen-bindende delen) en een Fc-deel. De Fab fragmenten bestaan uit de lichte en een deel van de zware keten. Het Fc-deel bestaat uit een deel van beide zware ketens.

Basis voor variatie

De genen voor immunoglobulinen worden onderverdeeld in V-, D- en J-segmenten. Van elk van deze segmenten is een aantal verschillende exemplaren aanwezig in het genoom. Zo zijn er in mensen voor de zware keten al ruim 50 V-segmenten, 25 D-segmenten en zes J-segmenten bekend. Van elke soort wordt per B-cel (en dus per immunoglobuline) één gen uitgekozen door enzymen (RAG-1 en RAG-2) om een zware keten mee te vormen. Samen met de gecombineerde genen voor de lichte keten (uit verschillende V- en J-segmenten) vormt dit de basis voor de grote variatie aan immunoglobulines. Dit wordt recombinatie genoemd en zorgt voor ongeveer 2,5*10^5 mogelijkheden voor het vormen van een immunoglobulinemolecuul. Verdere variatie wordt verkregen door onder andere insertie en deletie van nucleotiden. Daardoor ontstaan er uiteindelijk zo'n 10^11 mogelijkheden voor een uniek immunoglobuline. Immunoglobulines maken zichzelf bovendien na interactie met hun antigeen nog beter passend.

Een bepaalde B-cel maakt dus maar één soort immunoglobuline die steeds hetzelfde opgebouwd is. Omdat er twee chromosomen zijn, wordt er daarvan per B-cel eentje uitgezet, om te voorkomen dat één B-cel twee verschillende soorten immunoglobulines maakt. Dit wordt allelische exclusie genoemd.

Types

Er bestaan verschillende vormen: immunoglobuline M (IgM), G (IgG), A (IgA), E (IgE), en D (IgD). Ze worden allemaal gemaakt door B-lymfocyten, maar onder verschillende omstandigheden. Een jonge B-cel produceert in principe IgM en IgD. Na activatie door een T-helpercel ondergaat hij een proces dat class switching wordt genoemd en produceert hij IgA, IgG of IgE. Bij de class switching verandert het constante gedeelte van de keten van de immunoglobuline en niet het variabele gedeelte waaraan het antigeen bindt. Class switching zorgt er dus niet voor dat de B-cel ineens antistof tegen een ander antigeen gaat produceren. Bij class switching vindt deletie van genetisch materiaal plaats, dit is dus irreversibel.

IgG

IgG wordt aangemaakt bij grotere hoeveelheden of bij een tweede contact met het antigeen. Het IgG-molecuul kan beschouwd worden als een typisch antistof. Binnen de lichte keten bevinden zich twee disulfidebruggen, één in het variabele gebied en één in het constante gebied. Er zijn vier van deze bruggen in de zware (γ-)keten, die twee keer zo lang is als de lichte keten. Elke disulfideverbinding vormt een peptidelus van 60 tot 70 aminozuurresiduen; als de aminozuursequenties van deze lussen vergeleken worden, valt een grote mate van homologie op. Dit houdt in dat elke immunoglobuline-peptideketen uit series van globulaire gebieden bestaat met een zeer gelijksoortige secundaire en tertiaire structuur (plooing). IgG is onder te verdelen in vier subklassen: IgG1, IgG2, IgG3 en IgG4. De vier subklassen van humaan IgG verschillen weinig van elkaar in de aminozuursequentie. IgG kan door de placenta van de zwangere vrouw bij de foetus terecht komen en zorgt in de eerste zes maanden voor de afweer van de baby.

IgM

Humaan IgM is normaal gesproken een pentameer van de vier-keten-basiseenheid. De μ-ketens van IgM verschillen van de γ-ketens in de aminozuursequentie en hebben een extra constant domein in plaats van het IgG-scharnier. De subeenheden van het pentameer zijn verbonden door disulfidebruggen. Het complete molecuul bestaat uit een dicht opeen gepakt centraal gebied met uitstekende armen. Dit is zichtbaar met elektronenmicroscopie. IgM is bij een infectie vaak het eerst geproduceerde antistof dat later wordt 'afgelost' door IgG, en is met zijn tien bindingsplaatsen een uitstekende immunoglobuline voor het wegvangen van antigenen.

IgA

IgA zit vooral in de lichaamssecreten. De aminozuurresiduen zijn onderverdeeld in vier domeinen. Een kenmerk dat gedeeld wordt met IgM is een additioneel peptide van 18 residuen. Hiermee kan een extra keten covalent gebonden worden zodat een dimeer ontstaat. IgA wordt vooral gevonden in de maag, darmen, speeksel en moedermelk.

IgD

Minder dan 1% van het totale immunoglobuline in serum is IgD. Het eiwit is gevoeliger voor proteolyse dan IgG1, IgG2, IgA en IgM en heeft de neiging tot spontane proteolyse.

IgE

IgE zit op de slijmvliezen en zit meestal met zijn Fc-gedeelte vast op de Fc-receptor van basofiele granulocyten, die histamine vrijlaten bij binding aan antigeen. Dit is ook de oorzaak van allergische reacties, die gekenmerkt worden door bijvoorbeeld rode ogen en een rode neus vanwege de vasodilatieve (vaatverwijdende) werking van histamines. Tegen het overdreven vrijlaten van histamine kan men anti-allergische middelen (zgn. anti-histaminica) nemen die de werking van histamine tegengaan.

Werking

Immunoglobulinen binden aan een epitoop van het antigeen. Dit kan verschillende effecten hebben:

• Neutralisatie. Dit betekent dat de antistoffen aan bepaalde gedeeltes van het antigeen binden, waardoor het antigeen geen interacties met cellen of moleculen meer aan kan gaan. Het antigeen verliest hierdoor zijn werking. Dit gebeurt onder meer bij gifstoffen (bijvoorbeeld geproduceerd door bacteriën, zgn. exotoxines) of virussen.
• Opsonisatie. Door omringen van antigeen met antistoffen wordt fagocytose (het als het ware opeten van cellen) vergemakkelijkt. Dit komt omdat fagocyterende cellen receptoren bezitten voor het constante deel van immunoglobuline (Fc-receptoren).
• Het complementsysteem wordt geactiveerd door het Fc-gedeelte. Dit leidt tot verbetering van de opsonisatie, omdat fagocyterende cellen ook complementreceptoren bezitten. Hierdoor wordt fagocytose nog verder vergemakkelijkt. Ook kan het binden van complement leiden tot directe vernietiging van het antigeen.
• Celgemedieerde cytotoxiciteit die afhankelijk is van antistoffen. Dit is ook wel bekend onder de Engelse afkorting ADCC, die staat voor antibody dependent cell-mediated cytotoxicity. Dit is vernietiging van het antigeen door NK-cellen. Deze cellen bezitten ook Fc-receptoren en door binding aan antistoffen geven zij bepaalde stoffen af die het antigeen doden.

Immunoglobulinen komen zowel vrij in het cytoplasma voor als gebonden aan hun B-cel als B-celreceptor (waarmee ze tegelijkertijd voor antigeen-presenterende cel spelen).

Immunoglobulinen bepalen in een geneeskundig laboratorium

In een geneeskundig laboratorium kan de hoeveelheid van de verschillende immunoglobulinen bepaald worden.

IgG

IgG is de grootste fractie van de immunoglobulinen in het menselijk lichaam. Er zijn vier subklassen, IgG1,IgG2, IgG3 en IgG 4. Deze subklassen hebben verschillende biologische eigenschappen. Zo verschillen de subklassen in hun capaciteit het complement systeem te activeren. IgG1 en IgG3 kunnen dit wel goed, IgG2 en IgG4 in mindere mate of niet, respectievelijk. Verhoogde gehaltes van subklassen kunnen voorkomen bij chronische ontstekingen, auto-immuunziekten en infecties, of bij multiple myeloom of B-cellymfoom.

IgM

Een verhoging van IgM komt voor bij infecties, leveraandoeningen, ziekte van Waldenström, of bij een IgM plasmacytoom. Matige verhogingen kunnen ook voorkomen bij lymfoproliferatieve ziekten, auto-immuunziekten en carcinomen.

IgA

De belangrijkste functie van IgA is het beschermen van het lichaam tegen binnendringen van allerlei ziekteverwekkers door de aanwezigheid in traanvocht, colostrum, gal en van de klieren van lucht- en urine wegen en tractus digestivus. In het geneeskundig laboratorium kan de hoeveelheid IgA bepaald worden om een eventuele IgA deficiëntie aan te tonen. Dit is van interesse omdat deze mensen een grotere kans hebben op reumatische en infectieuze aandoeningen, of een vergrote kans op anti- IgA dat problemen kan geven bij transfusie van bloedproducten. In bloed kunnen verhogingen van IgA gevonden worden na infecties, verhogingen van IgA bij mensen met acute of chronische leukemie, solide tumoren en auto-immuunziekten of bij een monoklonale gammopathie, non-hodgkin-lymfomen en bepaalde vormen van amyloïdose.

Zie ook

• Cryoglobuline
• Immuunsysteem
• Lymfocyt

Externe links

• ncbi.nlm.nih.gov/entrez