Wikisage, de vrije encyclopedie van de tweede generatie, is digitaal erfgoed

Wikisage is op 1 na de grootste internet-encyclopedie in het Nederlands. Iedereen kan de hier verzamelde kennis gratis gebruiken, zonder storende advertenties. De Koninklijke Bibliotheek van Nederland heeft Wikisage in 2018 aangemerkt als digitaal erfgoed.

  • Wilt u meehelpen om Wikisage te laten groeien? Maak dan een account aan. U bent van harte welkom. Zie: Portaal:Gebruikers.
  • Bent u blij met Wikisage, of wilt u juist meer? Dan stellen we een bescheiden donatie om de kosten te bestrijden zeer op prijs. Zie: Portaal:Donaties.
rel=nofollow

Rapamycine

Uit Wikisage
Naar navigatie springen Naar zoeken springen

Rapamycine (Engels rapamycin), op de markt gebracht als Sirolimus (SRL) of Rapamun, is een immuniteitsonderdrukkend middel en mTOR-inhibitor. Het heeft een makrolidestructuur (makrocyclisch lacton).

Het is een product van de bacterie Streptomyces hygroscopicus, die voor het eerst werd ontdekt in een bodemmonster van Paaseiland. De naam rapamycine is afgeleid van Rapa Nui, de plaatselijke naam van het Paaseiland.

Geschiedenis

De microbioloog Georges Nógrády vroeg zich af waarom de bewoners van het Paaseiland geen tetanus kregen hoewel ze op blote voeten liepen. Tijdens een expeditie naar het Paaseiland in 1964 verzamelde hij bodemstalen uit 67 verschillende delen van het eiland om deze te onderzoeken.[1] Hij had maar een beperkt succes in de speurtocht nar tetanussporen in de stalen. In de plaats van de grond achteraf weg te gooien, gaf hij deze achteraf aan wetenschappers van Ayerst Pharmaceuticals die onderzoek deden naar door bacteriën geproduceerde geneeskundige stoffen.

In 1972 isoleerden de onderzoekers van Ayerst Pharmaceuticals voor het eerst een antifungale stof uit de bacterie Streptomyces hygroscopicus die in deze bodemstalen voorkwam. Deze stof belemmerde de groei van Candida albicans, Microsporum gypseum, en Trichophyton granulosum. Als eererkenning aan de plaats waar Streptomyces hygroscopicus vandaan kwam, Rapa Nui, kreeg de ontdekte stof de naam rapamycine.[2] Het woorddeel -mycine wijst op de antifungale (antischimmel) werking, die het eerst ontdekt werd.

In 1982 sloot Ayerst Pharmaceuticals het onderzoekslab in Montreal en alle onderzoek naar rapamycine kwam tot een stilstand. De microbioloog Suren Sehgal besloot om de bacterie op grote schaal te fermenteren. Hij nam het mee naar huis en bewaarde het in de diepvries met het opschrift „Do not eat”. Daar bleef het de volgende 5 jaar. De familie Sehgal verhuisde naar Princeton en in 1987 fusioneerde Ayerst met Wyeth, een andere farmaceutische onderneming. Het onderzoek naar rapamycine werd weer opgenomen en er werd ontdekt dat rapamycine het immuunsysteem kon onderdrukken op een manier die nut had tegen afstotingsverschijnselen bij orgaantransplantaties. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) keurde het gebruik als afweeronderdrukkend middel goed in 1999.

Andere wetenschappers probeerden door verder onderzoek de biologische functie te identificeren en het biochemische mechanisme te begrijpen van het proteïne waarop rapamycine reageerde. Het duurde jaren voor men begreep dat dit proteïne een centrale functie had in het signaleren van nutriënten. Dit proteïne kreeg de naam mTOR, wat de afkorting is van mechanistic Target of Rapamycin, vroeger van mammalian Target of Rapamycin. In het midden van het eerste decennium van de 21e eeuw onderzochten wetenschappers de functie van de genen die verband hielden met mTOR. Zij ontdekten dat een verminderde werking van mTOR de levensverwachting van gistcellen, wormen en fruitvliegjes hierdoor verlengde. Omdat hen bekend was dat rapamycine de werking van mTOR verlangzaamde, deed men onderzoek naar wat er zou gebeuren als men muizen rapamycine in hun voeding gaf. Het duurde maanden voor zij een goede methode vonden om rapamycine in de voeding van de muizen te mengen. De muizen waren intussen al 20 maanden oud, wat omgerekend naar menselijke leeftijd zowat 60 jaar zou zijn. Men besloot het experiment toch door te voeren. De resultaten waren opzienbarend: mannelijk muizen leefden 6 maanden langer, 9% langer dan de controlegroep. Vrouwelijke muizen overtroffen dit nog: zij leefden 14% langer dan de controlemuizen.[3]

Daarop werd door andere wetenschappers onderzoek uitgevoerd op dieren die meer gemeenschappelijk hebben met mensen, en in elk van de diersoorten verlengde het de levensverwachting.[4]

Werkingsmechanisme

Sirolimus werkt in op T-cellen door hun activering te remmen door intracellulaire calciumafhankelijke en calciumonafhankelijke signaaltransductie te blokkeren. Het bindt zich aan het cytosolische eiwit FKPB-12, waardoor het mTOR-kinase inactiveert. Dit remt de activering van lymfocyten en immuunreacties (inclusief afstotingsreacties).

Gebruik

Antibioticum

Het eerste gebruik van rapamycine was als antibioticum en antischimmelmiddel.

Orgaantransplantatie

Sirolimus wordt gebruikt na niertransplantaties, meestal in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden, om orgaanafstoting te voorkomen. Een belangrijke bijwerking is een wondgenezingsstoornis. In tegenstelling tot ciclosporine is Sirolimus niet niertoxisch; het draagt niet bij aan een chronische transplantatienefropathie.

Lymfangioleiomyomatose

In mei 2015 keurde de Food and Drug Administration (FDA) sirolimus goed als middel voor de behandeling van lymfangioleiomyomatose (LAM), een zeldzame, progressieve longziekte die voornamelijk vrouwen in de vruchtbare leeftijd treft.[5]

Verlenging van de levensverwachting

In een studie uit 2009 kon de levensduur van muizen met 28–38% vanaf het begin van de behandeling verlengd worden, wat een totale verlenging van de maximale levensduur was ca. 9–14%. Opmerkenswaard is dat de muizen bij het begin van de behandeling als 20 maanden oud waren, wat bij mensen overeenkomt met een ongeveer 60 jaar.[6] Wegens de sterk immunosuppressieve werking en de daarmee gepaard gaande bijwerkingen is het niet mogelijk om de studieresultaten op muizen principieel niet zomaar op mensen toepasbaar.[7] In later onderzoek werd de levensduur van muizen met zowat 60% verlengd.[8]

In de Verenigde Staten werd in 2016 een vijfjarig onderzoek begonnen met rapamycine op meer dan 1500 honden met een lichaamsgewicht van meer dan 25 kg.[9][10]

Tumoren

Rapamycine kwam ook onder de aandacht van de antitumortherapie, omdat het blijkbaar de groei van bepaalde tumoren en het ontwikkelen van nieuwe bloedvaten in de tumoren kan remmen.

Bijwerkingen

De manier waarop Sirolimus werd gebruikt, de patiënten door wie het werd gebruikt en de dosis waarin het werd gebruikt, hebben ertoe bijgedragen dat de perceptie ontstond dat rapamycine een onveilig middel is en dat het ernstige bijwerkingen heeft of kan hebben, zoals longontsteking, koorts, hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn, obstipatie, diarree, versnelde hartslag, gewrichtspijnen, urineweginfectie, bacteriële en virale infecties (zoals Herpes simplex-infectie), schimmelinfecties en menstruatiestoornissen zoals amenorroe en menorragie.

Het heeft wel degelijk onaangename bijwerkingen, die ook niet zó ernstig zijn.[11]

Verwijzingen

rel=nofollow