Gebruiker:O/Validatie (farmaceutisch)

Deels vertaald, deels niet. Validatie is het controleren van een waarde of een methode op geldigheid of juistheid. In de farmaceutische industrie, voor Medisch hulpmiddelen, voedselproductie, bloedtransfusie , biologische producten, weefsel, inrichtingen, of klinische proeven is validatie een proces van het opstellen van bewijsstukken waaruit blijkt dat een procedure, proces of activiteit dat wordt uitgevoerd in de productie, voldoet aan gewenste mate van overeenstemming in alle stadia. In de farmaceutische industrie is, naast het testen of aan de standaarden wordt voldaan, belangrijk dat zeker is gesteld dat het gekozen productieproces consistent de verwachte resultaten oplevert. De gewenste resultatien van het proces worden gespecificeerd. Het kwalificeren van systemen en apparatuur is een onderdeel van de validatie. Dit is vereist bij de productie van voedsel en medicijnen en wordt voorgeschreven in richtlijnen, zoals de Europese of Amerikaanse GMP Good Manufacturing Practice, of de Europesefarmacopee .

Aangezien een groot aantal procedures, processen en activiteiten moeten worden gevalideerd, wordt het vakgebied van validatie verdeeld in een aantal subsecties, zoals:

• Validatie van apparatuur
• Validatie van productieomgeving
• HVAC systeem validatie
• Validatie van reiniging
• Procesvalidatie
• Validatie analytische methode
• Validatie computer systemen

Tegelijkertijd is ook de kwalificatie van systemen en materialen/apparatuur onderverdeeld in een aantal subsecties, waaronder de volgende:

• Design qualification (DQ)
• Component qualification (CQ)
• Installation qualification (IQ)
• Operational qualification (OQ)
• Performance qualification (PQ)

Geschiedenis

Het concept van validatie is midden jaren '70 bedacht door twee medewerkers van de FDA, Ted Byers and Bud Loftus, om de kwaliteit van farmaceutische producten te verbeteren. De eerste validaties waren gericht op de productie van farmaceutische producten, maar al snel werd dit uitgebreid naar alle andere verrichtingen die betrekking hebben op de productie, zoals milieu-controle, het afvullen van media, het reinigen en desinfecteren en de productie van gezuiverd water.

Redenen voor validatie

De Europese Unie, Amerikaanse FDA , en andere regelgevende instanties op het terrein van voedsel en medicijnen over de gehele wereld eisen niet alleen een product dat aan de specificaties voldoet, maar ze vragen om een ​​proces, procedures, tussenstadia van inspecties, testen, die toegepast tijdens de productie zorgen voor consequente, conforme, reproduceerbare en gewenste resultaten die voldoen aan de kwaliteitsstandaard van geproduceerde product. Deze procedures worden worden ontwikkeld in het validatieproces, met als doel een hogere mate van kwaliteit van voedsel en geneesmiddelen te waarborgen.

Validatie is "Het opstellen van gedocumenteerd bewijs dat een hoge mate van zekerheid biedt dat een specifiek proces consequent een product dat voldoet aan vooraf vastgestelde specificaties en kwaliteitseisen oplevert"

Een goed bedacht systeem zal zorgen voor een hoge mate van zekerheid dat iedere stap, proces en verandering voor de implementatie goed is geëvalueerd. Het testen van een monster van het eindproduct wordt niet als voldoende bewijs gezien dat ieder product in een batch aan de vereiste specificaties voldoet.

Validatie Master Plan

Het Validatie Master Plan (VMP) is een document dat beschrijft hoe en wanneer een validatie programma uitgevoerd wordt. Alhoewel niet verplicht is het hét document dat de principes omschrijft die van toepassing zijn bij de validatie van een productielokatie. De ruimten en systemen die moeten worden gevalideerd zijn gedefinieerd en het verschaft een geschreven programma voor het behalen en behouden van een gekwalificeerde productielokatie met gevalideerde processen. Het is het fundament voor het validatieprogramma en zou alle validaties moeten bevatten, zoals procesvalidatie, validatie van de site en productieruimten, de validatie van apparatuur en (schoonmaak)gereedschappen en de validatie van het computersysteem. Vanuit de regelgeving wordt verder verwacht dat de verschillende onderdelen van het productieproces goed gedefinieerd en gecontroleerd worden, op een wijze dat de resultaten stabiel blijven over een langere periode.

Het validatie proces

Bestand:Traditional2.png

Figure 1: Traditional Qualification Process (adapted from the typical V-Model)

The validation scope, boundaries and responsibilities for each process or groups of similar processes or similar equipment's must be documented and approved in a validation plan. These documents, terms and references for the protocol authors are for use in setting the scope of their protocols. It must be based on a Validation Risk Assessment (VRA) to ensure that the scope of validation being authorised is appropriate for the complexity and importance of the equipment or process under validation. Within the references given in the VP the protocol authors must ensure that all aspects of the process or equipment under qualification; that may affect the efficacy, quality and or records of the product are properly qualified. Qualification includes the following steps:

• Design qualification (DQ)- Demonstrates that the proposed design (or the existing design for an off-the-shelf item) will satisfy all the requirements that are defined and detailed in the User Requirements Specification (URS). Satisfactory execution of the DQ is a mandatory requirement before construction (or procurement) of the new design can be authorised.
• Installation qualification (IQ) – Demonstrates that the process or equipment meets all specifications, is installed correctly, and all required components and documentation needed for continued operation are installed and in place.
• Operational qualification (OQ) – Demonstrates that all facets of the process or equipment are operating correctly.
• Performance qualification (PQ) – Demonstrates that the process or equipment performs as intended in a consistent manner over time.

• Component qualification (CQ) – is a relatively new term developed in 2005. This term refers to the manufacturing of auxiliary components to ensure that they are manufactured to the correct design criteria. This could include packaging components such as folding cartons, shipping cases, labels or even phase change material. All of these components must have some type of random inspection to ensure that the third party manufacturer's process is consistently producing components that are used in the world of GMP at drug or biologic manufacturer.

There are instances when it is more expedient and efficient to transfer some tests or inspections from the IQ to the OQ, or from the OQ to the PQ. This is allowed for in the regulations, provided that a clear and approved justification is documented in the Validation Plan (VP).

Bestand:OPQ Adaptation of V-Model.png

Figure 2: OPQ Validation Process (adapted from the typical V-Model)

This combined testing of OQ and PQ phases is sanctioned by the European Commission Enterprise Directorate-General within ‘Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice guide’ (2001, p. 6) which states that:

"Although PQ is described as a separate activity, it may in some cases be appropriate to perform it in conjunction with OQ."

Computer System Validation

This requirement has naturally expanded to encompass computer systems used both in the development and production of, and as a part of pharmaceutical products, medical devices, food, blood establishments, tissue establishments, and clinical trials. In 1983 the FDA published a guide to the inspection of Computerized Systems in Pharmaceutical Processing, also known as the 'bluebook'. Recently both the American FDA and the UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency have added sections to the regulations specifically for the use of computer systems. In the UK, computer validation is covered in Annex 11 of the EU GMP regulations (EMEA 2011). The FDA introduced 21 CFR Part 11 for rules on the use of electronic records, electronic signatures (FDA 1997). The FDA regulation is harmonized with ISO 8402:1994, which treats "verification" and "validation" as separate and distinct terms. On the other hand, many software engineering journal articles and textbooks use the terms "verification" and "validation" interchangeably, or in some cases refer to software "verification, validation, and testing (VV&T)" as if it is a single concept, with no distinction among the three terms. The General Principles of Software Validation (FDA 2002) defines verification as "Software verification provides objective evidence that the design outputs of a particular phase of the software development life cycle meet all of the specified requirements for that phase." It also defines Validation as "Confirmation by examination and provision of objective evidence that software specifications conform to user needs and intended uses, and that the particular requirements implemented through software can be consistently fulfilled". The software validation guideline states: “The software development process should be sufficiently well planned, controlled, and documented to detect and correct unexpected results from software changes." Annex 11 states "The validation documentation and reports should cover the relevant steps of the life cycle."

Scope of Computer Validation

The definition of validation above discusses production of evidence that a system will meet its specification. This definition does not refer to a computer application or a computer system but to a process. The main implications in this are that validation should cover all aspects of the process including the application, any hardware that the application uses, any interfaces to other systems, the users, training and documentation as well as the management of the system and the validation itself after the system is put into use. The PIC/S guideline (PIC/S 2004) defines this as a 'computer related system'. Much effort is expended within the industry upon validation activities, and several journals are dedicated to both the process and methodology around validation, and the science behind it.

Op risico gebaseerde aanpak computer validatie

In recent years, a risk-based approach has been adopted within the industry, where the testing of computer systems (emphasis on finding problems) is wide-ranging and documented but not heavily evidenced (i.e. hundreds of screen prints are not gathered during testing). Annex 11 states "Risk management should be applied throughout the lifecycle of the computerised system taking into account patient safety, data integrity and product quality. As part of a risk management system, decisions on the extent of validation and data integrity controls should be based on a justified and documented risk assessment of the computerised system."

The subsequent validation or verification of computer systems targets only the "GxP critical" requirements of computer systems. Evidence (e.g. screen prints) is gathered to document the validation exercise. In this way it is assured that systems are thoroughly tested, and that validation and documentation of the "GxP critical" aspects is performed in a risk-based manner, optimizing effort and ensuring that computer system's fitness for purpose is demonstrated.

The overall risk posed by a computer system is now generally considered to be a function of system complexity, patient/product impact, and pedigree (Configurable-Off-The-Shelf or Custom-written for a certain purpose). A lower risk system should merit a less in-depth specification/testing/validation approach. (e.g. The documentation surrounding a spreadsheet containing a simple but "GxP" critical calculation should not match that of a Chromatography Data System with 20 Instruments)

Determination of a "GxP critical" requirement for a computer system is subjective, and the definition needs to be tailored to the organisation involved. However in general a "GxP" requirement may be considered to be a requirement which leads to the development/configuration of a computer function which has a direct impact on patient safety, the pharmaceutical product being processed, or has been developed/configured to meet a regulatory requirement. In addition if a function has a direct impact on GxP data (security or integrity) it may be considered "GxP critical".

Product life cycle benadering (in validatie)

Al vanaf de R&D-fase moet bij het validatieproces rekening worden gehouden met aanpassingen in de procedures voor de kwalificatie van een geneesmiddel, redenen om de "best fit formule" te kiezen, en de productieprocedure. Iedere stap moet worden verantwoord en gecontroleerd met het oog op een goede kwaliteit voedsel en geneesmiddellen. Bij het aanvragen van een prekwalificatie audit geeft de Amerikaanse FDA daarnaast ook aandacht aan de "product life cycle benadering".

Zie ook

• Good Automated Manufacturing Practice (GAMP)
• Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme
• Regulation of therapeutic goods
• Europese Farmacopee

Referentielijst

• European Compliance Academy (ECA)
• Validatie Werking Reiniging- en desinfectie in cleanrooms
• EU Legislation - Eudralex
• Akers, J. (1993), 'Simplifying and improving Process Validation', Journal of Parenteral Science and Technology, vol. 47, no. 6, pp. 281–284.
• ASTM E2537 Guide for Application of Continuous Quality Verification for Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing
• EMEA (1998), EUDRALEX Volume 4 – Medicinal Products for Human and Veterinary Use : Good Manufacturing Practice, European Medicines Agency, London
• European Commission Enterprise Directorate-General (2001), Final Version of Annex 15 to the EU Guide to Good Manufacturing Practice, Qualification and Validation, Brussels. European Commission Enterprise Directorate-General.
• US FDA: Guideline on general principles of Process Validation
• Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures,Code of Federal Regulations
• Garston Smith, H. (2001), 'Considerations for Improving Software Validation', Journal of Validation Technology, vol. 7, no. 2, pp. 150–157.
• IT Pharma Validation Europe: News and Updates on Computer System Validation and Infrastructure Qualification – e.g. EudraLex Volume 4 – Annex 11 computerised systems – revision January 2011
• Lopez, Orlando (2002), “21 CFR Part 11 – A Complete Guide to International Compliance,” published by Sue Horwood Publishing Limited.
• McDowall, R. D. (2005), 'Effective and practical risk management options for computerised system validation', The Quality Assurance Journal, vol. 9, no. 3, pp. 196–227.
• Parker G, (2005) ‘Developing Appropriate Validation and Testing Strategies’ Presented for Scimcon Ltd at the Thermo Informatics World Conference. North America.
• Powell-Evans, K. (1998), 'Streamlining Validation', Pharmaceutical Technology Europe, vol. 10, no. 12, pp. 48–52.
• Segalstad, S.H (2008), ‘International IT Regulations and Compliance: Quality Standards in the Pharmaceutical and Regulated Industries, John Wiley & Sons , pp. 157 – 178.
• Swartz, M. (2006) ‘Analytical Instrument Qualification’, Avanstar [online], available at: http://www.advanstar.com/test/pharmascience/pha-sci_supp-promos/phasci_reg_guidance/articles/Instrumentation1_Swartz_rv.pdf (Accessed 29 March 2009).
• Validating Software used for the Pharmaceutical Industry. (2007). Retrieved July 6, 2009, from http://www.plainsite.net/validation/validation.htm
• WHO Technical Report Series, No. 937, 2006. Annex 4. Appendix 5. 2006
• Wingate, G.A.S. (2004), 'Computer Systems Validation: Quality Assurance, Risk Management, and Regulatory Compliance for the Pharmaceutical and Healthcare Industry', Interpharm Press.

Bronnen, noten en/of referenties

Bronnen, noten en/of referenties Pharma Validation Guidelines