Rapamycine

Sirolimus (SRL), ook bekend als rapamycine (Engels rapamycin), is een immuniteitsonderdrukkend middel en mTOR-inhibitor. Het heeft een makrolidestructuur (makrocyclisch lacton).

Het is een product van de bacterie Streptomyces hygroscopicus, die voor het eerst werd ontdekt in een bodemmonster van Paaseiland. De naam rapamycine is afgeleid van Rapa Nui, de plaatselijke naam van het Paaseiland.

Geschiedenis

In 1972 werd rapamycine voor het eerst geïsoleerd uit de bacterie Streptomyces hygroscopicus. Het kreeg toen de naam rapamycine, naar het eiland Rapa Nui. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) keurde het gebruik als afweeronderdrukkend middel goed in 1999.

Werkingsmechanisme

Sirolimus werkt in op T-cellen door hun activering te remmen door intracellulaire calciumafhankelijke en calciumonafhankelijke signaaltransductie te blokkeren. Het bindt zich aan het cytosolische eiwit FKPB-12, waardoor het mTOR-kinase inactiveert. (mTOR is de afkorting van mechanistic Target of Rapamycin, vroeger van mammalian Target of Rapamycin.) Dit remt de activering van lymfocyten en immuunreacties (inclusief afstotingsreacties).

Gebruik

Niertransplantatie

Sirolimus wordt gebruikt na niertransplantaties, meestal in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden, om orgaanafstoting te voorkomen. Een belangrijke bijwerking is een wondgenezingsstoornis. In tegenstelling tot ciclosporine is Sirolimus niet niertoxisch; het draagt niet bij aan een chronische transplantatienefropathie.

Lymfangioleiomyomatose

In mei 2015 keurde de Food and Drug Administration (FDA) sirolimus goed als middel voor de behandeling van lymfangioleiomyomatose (LAM), een zeldzame, progressieve longziekte die voornamelijk vrouwen in de vruchtbare leeftijd treft.

Verlenging van de levensverwachting

In een studie uit 2009 kon de levensduur van muizen met 28–38% vanaf het begin van de behandeling verlengd worden, wat een totale verlenging van de maximale levensduur was ca. 9–14%. Opmerkenswaard is dat de muizen bij het begin van de behandeling als 20 maanden oud waren, wat bij mensen overeenkomt met een ongeveer 60 jaar. Wegens de sterk immunosuppressieve werking en de daarmee gepaard gaande bijwerkingen is het niet mogelijk om de studieresultaten op muizen principieel niet zomaar op mensen toepasbaar. In later onderzoek werd de levensduur van muizen met zowat 60% verlengd.

In de Verenigde Staten werd in 2016 een vijfjarig onderzoek begonnen met rapamycine op meer dan 1500 honden met een lichaamsgewicht van meer dan 25 kg.

Tumoren

Rapamycine kwam ook onder de aandacht van de antitumortherapie, omdat het blijkbaar de groei bepaalde tumoren en het ontwikkelen van nieuwe bloedvaten in de tumoren kan remmen.

Bijwerkingen

Sirolimus kan ernstige bijwerkingen hebben, zoals longontsteking, koorts, hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn, obstipatie, diarree, versnelde hartslag, gewrichtspijnen, urineweginfectie, bacteriële en virale infecties (zoals Herpes simplex-infectie), schimmelinfecties en menstruatiestoornissen zoals amenorroe en menorragie.

Verwijzingen