Wikisage, de vrije encyclopedie van de tweede generatie, is digitaal erfgoed

Wikisage is op 1 na de grootste internet-encyclopedie in het Nederlands. Iedereen kan de hier verzamelde kennis gratis gebruiken, zonder storende advertenties. De Koninklijke Bibliotheek van Nederland heeft Wikisage in 2018 aangemerkt als digitaal erfgoed.

  • Wilt u meehelpen om Wikisage te laten groeien? Maak dan een account aan. U bent van harte welkom. Zie: Portaal:Gebruikers.
  • Bent u blij met Wikisage, of wilt u juist meer? Dan stellen we een bescheiden donatie om de kosten te bestrijden zeer op prijs. Zie: Portaal:Donaties.

Foliumzuur: verschil tussen versies

Uit Wikisage
Naar navigatie springen Naar zoeken springen
Regel 86: Regel 86:
  
 
=== Folaatdeficiëntie ===
 
=== Folaatdeficiëntie ===
Omdat er nauwelijks lichaamsvoorraden zijn, kan foliumzuur[[deficiëntie (medisch)|deficiëntie]] zich tamelijk snel ontwikkelen. Binnen vier maanden na een starten van onvolwaardige voeding kan een foliumzuurdeficiëntie zich hebben ontwikkeld<.ref name="Braun_2007"/>
+
Omdat er nauwelijks lichaamsvoorraden zijn, kan foliumzuur[[deficiëntie (medisch)|deficiëntie]] zich tamelijk snel ontwikkelen. Binnen vier maanden na een starten van onvolwaardige voeding kan een foliumzuurdeficiëntie zich hebben ontwikkeld<ref name="Braun_2007"/>
  
 
===Voorkomen===
 
===Voorkomen===
En aangezien er veel mensen zijn die onvoldoende folaat-rijk voedsel eten, wordt foliumzuurdeficiëntie beschouwd als één van de meest voorkomende nutriëntendeficiënties. In 2001 kreeg ongeveer de helft van alle Nederlanders minder dan de destijds aanbevolen dagelijkse hoeveelheid van 200 microgram folaat binnen.<ref name="Konings_2001"/> Inmiddels is de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid in Nederland bijgesteld naar 300 microgram per dag.
+
Aangezien veel mensen onvoldoende folaatrijk voedsel eten, wordt folaat- of foliumzuurdeficiëntie beschouwd als één van de meest voorkomende nutriëntendeficiënties. In 2001 kreeg ongeveer de helft van alle Nederlanders minder dan de destijds aanbevolen dagelijkse hoeveelheid van 200 microgram folaat binnen.<ref name="Konings_2001"/> Inmiddels is de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid in Nederland bijgesteld naar 300 microgram per dag.
  
 
De gemiddelde foliumzuurinname in Nederland wordt geschat op 182 µg per dag, 10% van de bevolking krijgt zelfs minder dan 100 µg per dag binnen (het absolute minimum om de [[serum]]spiegels nog op peil te houden). Dat dit cijfer in het verleden hoger is uitgevallen komt doordat de meetmethoden nu zijn verbeterd. Schattingen in het verleden zijn systematisch 25% te hoog uitgevallen.<ref name="Konings_2001"/>
 
De gemiddelde foliumzuurinname in Nederland wordt geschat op 182 µg per dag, 10% van de bevolking krijgt zelfs minder dan 100 µg per dag binnen (het absolute minimum om de [[serum]]spiegels nog op peil te houden). Dat dit cijfer in het verleden hoger is uitgevallen komt doordat de meetmethoden nu zijn verbeterd. Schattingen in het verleden zijn systematisch 25% te hoog uitgevallen.<ref name="Konings_2001"/>
Regel 157: Regel 157:
 
Voor de beoordeling van de folaatstatus wordt uitgegaan van de concentratie van dit vitamine in [[serum]] en [[rode bloedcel]]len, evenals van de '''concentratie [[homocysteïne]] in [[bloedplasma|plasma]]'''. Daarbij wordt een bovengrens gehanteerd van 15&nbsp;µg als bovengrens van wat nog een normale homocysteïneconcentratie genoemd mag worden.<ref name="GR-2008"/> Homocysteïne is een erg gevoelige indicator van de foliumzuurstatus.  
 
Voor de beoordeling van de folaatstatus wordt uitgegaan van de concentratie van dit vitamine in [[serum]] en [[rode bloedcel]]len, evenals van de '''concentratie [[homocysteïne]] in [[bloedplasma|plasma]]'''. Daarbij wordt een bovengrens gehanteerd van 15&nbsp;µg als bovengrens van wat nog een normale homocysteïneconcentratie genoemd mag worden.<ref name="GR-2008"/> Homocysteïne is een erg gevoelige indicator van de foliumzuurstatus.  
  
In gezonde omstandigheden variëren de '''folaatconcentraties in serum''' tussen 5 en 16 [[nano]][[Gram (eenheid)|gram]] per [[Liter#Milliliter|milliliter]] (ng/ml) (obvereenkomend met 11 - 36 nano[[mol (eenheid)|mol]] per liter (nmol/l)) foliumzuur activiteit (PGA equivalenten). Soms wordt de concentratie ook uitgedrukt in microgram per liter (µg/l), wat hetzelfde is als nanogram per milliliter. Niveaus beneden 3 ng/ml duiden op een negatieve folaatbalans, mogelijk samenhangend met chronische folaatdeficiëntie.<ref name="BK2002">{{en}}Expert Group on Vitamins and Minerals, and New Author. (2002), Review of folic acid (EVM/00/18.REVISEDAUG2002)., [http://www.food.gov.uk/news/pressreleases/2002/aug/88271]</ref>
+
In gezonde omstandigheden variëren de '''folaatconcentraties in serum''' tussen 5 en 16 [[nano]][[Gram (eenheid)|gram]] per [[Liter#Milliliter|milliliter]] (ng/ml) (obvereenkomend met 11 - 36 nano[[mol (eenheid)|mol]] per liter (nmol/l)) foliumzuur activiteit (PGA equivalenten). Soms wordt de concentratie ook uitgedrukt in microgram per liter (µg/l), wat hetzelfde is als nanogram per milliliter. Niveaus beneden 3 ng/ml duiden op een negatieve folaatbalans, mogelijk samenhangend met chronische folaatdeficiëntie.<ref name="BK2002">{{en}}Expert Group on Vitamins and Minerals, and New Author. (2002), ''Review of folic acid'' (EVM/00/18.REVISEDAUG2002), [http://www.food.gov.uk/news/pressreleases/2002/aug/88271]</ref>
  
Een dergelijke diagnose kan worden bevestigd d.m.v. analyse van '''het gehalte folaat in rode bloedcellen''': een gehalte folaat minder dan 140 ng/ml (317 nmol/l) wijst op verminderde lichaamsvoorraden, niveaus beneden 100 ng/ml (226 nmol/l) wijzen op een chronische folaatdeficiëntie.<ref name="BK2002">{{en}}Expert Group on Vitamins and Minerals, and New Author. (2002), Review of folic acid (EVM/00/18.REVISEDAUG2002)., [http://www.food.gov.uk/news/pressreleases/2002/aug/88271]</ref> De WHO houdt 150 ng/ml aan als ondergrens voor een normale concentratie folaat in rode bloedcellen.<ref name="BC2002">{{en}},2002. Folate and folic acid (Ch. 4), p. 53-63. In FAO/WHO expert consultation on human vitamin and mineral requirements. FAO/WHO, Rome. [http://www.fao.org/docrep/004/Y2809E/y2809e00.htm#Contents gratis volledige tekst]</ref>
+
Een dergelijke diagnose kan worden bevestigd d.m.v. analyse van '''het gehalte folaat in rode bloedcellen''': een gehalte folaat minder dan 140 ng/ml (317 nmol/l) wijst op verminderde lichaamsvoorraden, niveaus beneden 100 ng/ml (226 nmol/l) wijzen op een chronische folaatdeficiëntie.<ref name="BK2002"/> De WHO houdt 150 ng/ml aan als ondergrens voor een normale concentratie folaat in rode bloedcellen.<ref name="BC2002">{{en}},2002. Folate and folic acid (Ch. 4), p. 53-63. In FAO/WHO expert consultation on human vitamin and mineral requirements. FAO/WHO, Rome. [http://www.fao.org/docrep/004/Y2809E/y2809e00.htm#Contents volledige tekst]</ref>
  
 
Folaat in rode bloedcellen is een betrouwbaarder indicator dan de concentratie in plasma, aangezien de laatste gevoeliger is voor fluctuaties. In principe weerspiegelt deze indicator de folaatstatus op het moment dat de cel werd gevormd, aangezien alleen DNA-synthetiserende cellen in het beenmerg folaat opnemen.
 
Folaat in rode bloedcellen is een betrouwbaarder indicator dan de concentratie in plasma, aangezien de laatste gevoeliger is voor fluctuaties. In principe weerspiegelt deze indicator de folaatstatus op het moment dat de cel werd gevormd, aangezien alleen DNA-synthetiserende cellen in het beenmerg folaat opnemen.
Regel 167: Regel 167:
 
== Klinische toepassingen ==
 
== Klinische toepassingen ==
 
=== Zwangerschap en embryonale ontwikkeling ===
 
=== Zwangerschap en embryonale ontwikkeling ===
Tijdens de [[zwangerschap]] is de behoefte aan folaat hoog. In het begin van de [[1990-1999|jaren negentig]] werd bekend dat het slikken van foliumzuur in de periode rondom de [[conceptie]] de kans op een kind met een [[open rug]] (spina bifida) bij zwangeren met een niet-optimale inname van foliumzuur aanzienlijk (met 60-70%) kan verkleinen.<ref name="Lancet_1991">{{en}}MRC Vitamin Study Research Group. (1991) ''Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study'', ''Lancet'', jrg.338 (nr.8760): pp. 131-137. '''PMID 1677062'''</ref><ref name=PMID1307234>{{en}}Czeizel AE, Dudás I. (1992) ''Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementatio'', ''N Engl J Med'', jrg.327 (nr.26): pp. 1832-1835. '''PMID 1307234'''</ref> Later bleek eenzelfde conclusie te trekken voor andersoortige aandoeningen als gevolg van het niet goed sluiten van de [[neurale buis]] tijdens de embryonale ontwikkeling, zoals voor een [[schisis|hazenlip]] (schisis)<ref name="Wilcox">{{en}}Wilcox AJ, Lie RT, Solvoll K, et al. (2007) [http://dx.doi.org/10.1136/bmj.39079.618287.0B "Folic acid supplements and risk of facial clefts: national population based case-control study.".] ''BMJ'', jrg.334 (nr.7591): pp. 464. '''PMID 17259187''' [http://www.bmj.com/cgi/content/full/334/7591/464 gratis volledige artikel]</ref> en voor [[anencefalie]]) van de [[foetus]].
+
Tijdens de [[zwangerschap]] is de behoefte aan folaat hoog. In het begin van de [[1990-1999|jaren negentig]] werd bekend dat het slikken van foliumzuur in de periode rondom de [[conceptie]] de kans op een kind met een [[open rug]] (spina bifida) bij zwangeren met een niet-optimale inname van foliumzuur aanzienlijk (met 60-70%) kan verkleinen.<ref name="Lancet_1991">{{en}}MRC Vitamin Study Research Group. (1991) ''Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study'', ''Lancet'', jrg. 338 (nr. 8760): pp. 131-137. '''PMID 1677062'''</ref><ref name=PMID1307234>{{en}}Czeizel AE, Dudás I. (1992) ''Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementatio'', ''N Engl J Med'', jrg. 327 (nr. 26): pp. 1832-1835. '''PMID 1307234'''</ref> Later bleek eenzelfde conclusie te trekken voor andersoortige aandoeningen als gevolg van het niet goed sluiten van de [[neurale buis]] tijdens de embryonale ontwikkeling, zoals voor een [[schisis|hazenlip]] (schisis)<ref name="Wilcox">{{en}}Wilcox AJ, Lie RT, Solvoll K, et al. (2007) [http://dx.doi.org/10.1136/bmj.39079.618287.0B ''Folic acid supplements and risk of facial clefts: national population based case-control study''], ''BMJ'', jrg. 334 (nr. 7591): pp. 464. '''PMID 17259187''' [http://www.bmj.com/cgi/content/full/334/7591/464 gratis volledige artikel]</ref> en voor [[anencefalie]]) van de [[foetus]].
  
 
Dit werd aanvankelijk vastgesteld bij een dosis van 4&nbsp;mg/dag voor de kans op herhaling bij zwangeren die al een kind met een neurale-buisdefect hadden gekregen, maar later bleek het effect ook op te treden bij een dosis die een fractie daarvan was, bij zwangeren zonder belaste voorgeschiedenis.<ref>{{nl}}[[Geneesmiddelenbulletin]], 39:5 mei 2005</ref><ref name=PMID17209211>{{en}}Pitkin RM. (2007) ''Folate and neural tube defects'', ''American Journal of Clinical Nutrition'', jrg. 85 (nr. 1): pp. 285S-288S. '''PMID 17209211'''</ref> Hoe foliumzuur werkt bij het voorkomen van sluitingsdefecten van de neurale buis is niet bekend.
 
Dit werd aanvankelijk vastgesteld bij een dosis van 4&nbsp;mg/dag voor de kans op herhaling bij zwangeren die al een kind met een neurale-buisdefect hadden gekregen, maar later bleek het effect ook op te treden bij een dosis die een fractie daarvan was, bij zwangeren zonder belaste voorgeschiedenis.<ref>{{nl}}[[Geneesmiddelenbulletin]], 39:5 mei 2005</ref><ref name=PMID17209211>{{en}}Pitkin RM. (2007) ''Folate and neural tube defects'', ''American Journal of Clinical Nutrition'', jrg. 85 (nr. 1): pp. 285S-288S. '''PMID 17209211'''</ref> Hoe foliumzuur werkt bij het voorkomen van sluitingsdefecten van de neurale buis is niet bekend.
Regel 188: Regel 188:
 
Aangezien een verhoogd homocysteïnegehalte een belangrijke rol speelt bij cognitieve achteruitgang bij ouderen en suppletie met foliumzuur een verhoogd homocysteïnegehalte kan verlagen, is onderzocht of foliumzuursuppletie zou helpen bij cognitieve stoornissen bij ouderen.  
 
Aangezien een verhoogd homocysteïnegehalte een belangrijke rol speelt bij cognitieve achteruitgang bij ouderen en suppletie met foliumzuur een verhoogd homocysteïnegehalte kan verlagen, is onderzocht of foliumzuursuppletie zou helpen bij cognitieve stoornissen bij ouderen.  
  
In een onderzoek bij 818 50-plussers bleek dat ouderen die drie jaar lang dagelijks een voedingssupplement met 800 microgram foliumzuur hadden genomen, beter scoorden op een aantal cognitieve vaardigheden dan leeftijdsgenoten die dat niet hadden gedaan. Met name korte-termijngeheugen, snelheid van informatieverwerking en verbale vaardigheden waren beter. Alle deelnemers hadden bij aanvang van het onderzoek een verhoogde homocysteïnespiegel (verlaagde foliuzuurstatus), na drie jaar foliumzuursuppletie was de foliumzuurspiegel sterk gestegen en was het homocysteïnegehalte 26% gedaald.<ref name=PMID17240287>{{en}}Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. (2007) [http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60109-3 ''Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial''], ''Lancet'', jrg.369 (nr.9557): pp. 208-216. '''PMID 17240287'''</ref>
+
In een onderzoek bij 818 50-plussers bleek dat ouderen die drie jaar lang dagelijks een voedingssupplement met 800 microgram foliumzuur hadden genomen, beter scoorden op een aantal cognitieve vaardigheden dan leeftijdsgenoten die dat niet hadden gedaan. Met name korte-termijngeheugen, snelheid van informatieverwerking en verbale vaardigheden waren beter. Alle deelnemers hadden bij aanvang van het onderzoek een verhoogde homocysteïnespiegel (verlaagde foliuzuurstatus), na drie jaar foliumzuursuppletie was de foliumzuurspiegel sterk gestegen en was het homocysteïnegehalte 26% gedaald.<ref name=PMID17240287>{{en}}Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. (2007) [http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60109-3 ''Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial''], ''Lancet'', jrg. 369 (nr. 9557): pp. 208-216. '''PMID 17240287'''</ref>
  
 
=== Rusteloze benen syndroom ===
 
=== Rusteloze benen syndroom ===
Regel 197: Regel 197:
 
Klinisch onderzoek heeft uitgewezen dat veel vitiligopatiënten abnormaal lage concentraties foliumzuur, vitamine B12 en vitamine C hebben. Pantotheenzuur (vitamine B5), foliumzuur en vitamine B12 zijn de B-vitaminen die betrokken zijn bij de synthese van het huidpigment melanine.  
 
Klinisch onderzoek heeft uitgewezen dat veel vitiligopatiënten abnormaal lage concentraties foliumzuur, vitamine B12 en vitamine C hebben. Pantotheenzuur (vitamine B5), foliumzuur en vitamine B12 zijn de B-vitaminen die betrokken zijn bij de synthese van het huidpigment melanine.  
  
In een onderzoek<ref name=PMID9394983>{{en}}Juhlin L, Olsson MJ. (1997) "Improvement of vitiligo after oral treatment with vitamin B12 and folic acid and the importance of sun exposure.". ''Acta Derm Venereol'', jrg. 77 (nr. 6): pp. 460-462. '''PMID 9394983'''. Het effect was het duidelijkst wanneer vitaminetherapie en zonlicht werden gecombineerd. Bij 52% van de patiënten trad herpigmentatie op, bij zes patiënten zelfs volledig. De onderzoekers gebruikten hoge doses vitamines om een duidelijk effect te zien, maar verwachten dat ook lagere doseringen effectief kunnen zijn.</ref> kon het gebruik van vitamine B12 (1&nbsp;mg per dag) en foliumzuur (2 x 5&nbsp;mg per dag) gedurende (minimaal) drie maanden, in combinatie met blootstelling aan zonlicht, de verspreiding van vitiligo bij 64 van de 100 onderzochte personen stoppen. Ander onderzoek bevestigt deze resultaten.<ref name=PMID16426381>{{en}}Don P, Iuga A, Dacko A, et al. (2006) [http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-4632.2005.02447.x ''Treatment of vitiligo with broadband ultraviolet B and vitamins''], ''Int J Dermatol'', jrg.45 (nr.1): pp. 63-65. '''PMID 16426381'''</ref>
+
In een onderzoek<ref name=PMID9394983>{{en}}Juhlin L, Olsson MJ. (1997) ''Improvement of vitiligo after oral treatment with vitamin B12 and folic acid and the importance of sun exposure'', ''Acta Derm Venereol'', jrg. 77 (nr. 6): pp. 460-462. '''PMID 9394983'''. Het effect was het duidelijkst wanneer vitaminetherapie en zonlicht werden gecombineerd. Bij 52% van de patiënten trad herpigmentatie op, bij zes patiënten zelfs volledig. De onderzoekers gebruikten hoge doses vitamines om een duidelijk effect te zien, maar verwachten dat ook lagere doseringen effectief kunnen zijn.</ref> kon het gebruik van vitamine B12 (1&nbsp;mg per dag) en foliumzuur (2 x 5&nbsp;mg per dag) gedurende (minimaal) drie maanden, in combinatie met blootstelling aan zonlicht, de verspreiding van vitiligo bij 64 van de 100 onderzochte personen stoppen. Ander onderzoek bevestigt deze resultaten.<ref name=PMID16426381>{{en}}Don P, Iuga A, Dacko A, et al. (2006) [http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-4632.2005.02447.x ''Treatment of vitiligo with broadband ultraviolet B and vitamins''], ''Int J Dermatol'', jrg.45 (nr. 1): pp. 63-65. '''PMID 16426381'''</ref>
 
   
 
   
 
== Veiligheid ==
 
== Veiligheid ==
 
=== Potentiële risico's van een overmaat folaat uit de voeding ===
 
=== Potentiële risico's van een overmaat folaat uit de voeding ===
Van een overmaat van in voeding aanwezige folaten zijn nooit negatieve gevolgen vastgesteld kunnen worden. Een groep van wetenschappers (Scientific Committe on Food, SCF) die in opdracht van de EU maxima moet voorstellen voor vitamninen en mineralen kon geen bewijs vinden voor risico's als gevolg van de inname van natuurlijke folaten, waardoor er dan voor folaat in voeding geen veilige maximumgrens vastgesteld kon worden.<ref name="SCF">{{en}}European Commission - Scientific Committee on Food - [http://www.europa.eu.int/comm/food/fs/sc/scf/out80e_en.pdf Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Folate]. 28 November 2000.</ref>
+
Van een overmaat van in voeding aanwezige folaten zijn nooit negatieve gevolgen vastgesteld kunnen worden. Een groep van wetenschappers (Scientific Committe on Food, SCF) die in opdracht van de EU maxima moet voorstellen voor vitamninen en mineralen kon geen bewijs vinden voor risico’s als gevolg van de inname van natuurlijke folaten, waardoor er dan voor folaat in voeding geen veilige maximumgrens vastgesteld kon worden.<ref name="SCF">{{en}}European Commission Scientific Committee on Food [http://www.europa.eu.int/comm/food/fs/sc/scf/out80e_en.pdf Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Folate]. 28 November 2000.</ref>
  
=== Potentiële risico's van foliumzuursuppletie ===
+
=== Potentiële risico’s van foliumzuursuppletie ===
 
Van de voor zwangere vrouwen aanbevolen dosis van 400 microgram foliumzuur zijn nooit negatieve gevolgen vastgesteld.<ref name="SCF"/> Het gebruik van hoge doses foliumzuur (tot 5 mg per dag) door zwangere vrouwen blijkt geen schadelijke effecten te hebben voor het ongeboren kind.<ref name="GR-2008"/>
 
Van de voor zwangere vrouwen aanbevolen dosis van 400 microgram foliumzuur zijn nooit negatieve gevolgen vastgesteld.<ref name="SCF"/> Het gebruik van hoge doses foliumzuur (tot 5 mg per dag) door zwangere vrouwen blijkt geen schadelijke effecten te hebben voor het ongeboren kind.<ref name="GR-2008"/>
  
Voor pteroylmonoglutaminezuur (=foliumzuur) is door de SCF de bovengrens vastgesteld op 1 mg per dag voor volwassenen, met als belangrijkste reden het gevaar van maskeren van een vitamine B12 deficiëntie.<ref name="SCF"/>
+
Voor pteroylmonoglutaminezuur (=foliumzuur) is door de SCF de bovengrens vastgesteld op 1 mg per dag voor volwassenen, met als belangrijkste reden het gevaar van maskeren van een vitamine B12-deficiëntie.<ref name="SCF"/>
  
* Het belangrijkste risico van foliumzuursuppletie, en dan met name doseringen van 1 mg (1000 µg) en meer, is dat '''hoge doses foliumzuur het afwijkende bloedbeeld ([[pernicieuze anemie]]) als gevolg van een vitamine B12 [[deficiëntie (medisch)|deficiëntie]] kunnen maskeren, waardoor de [[diagnose]] van vitamine B12 deficiëntie onopgemerkt kan blijven en er permanente neurologische schade kan optreden'''.<ref name="SCF"/> Toch zijn veel wetenschappers van mening dat er geen grote schadelijke effecten van foliumzuur zijn te verwachten bij hoge doseringen, mits er aandacht is voor de vitamine B12 voorziening. Er kan bijvoorbeeld gekozen worden voor een voedingssupplement waarin naast foliumzuur ook een significante hoeveelheid vitamine B12 aanwezig is, of voor een vitamine B12 [[Injectie (geneeskunde)|injectie]]
+
* Het belangrijkste risico van foliumzuursuppletie, en dan met name doseringen van 1 mg (1000 µg) en meer, is dat '''hoge doses foliumzuur het afwijkende bloedbeeld ([[pernicieuze anemie]]) als gevolg van een vitamine B12 [[deficiëntie (medisch)|deficiëntie]] kunnen maskeren, waardoor de [[diagnose]] van vitamine B12-deficiëntie onopgemerkt kan blijven en er permanente neurologische schade kan optreden'''.<ref name="SCF"/> Toch zijn veel wetenschappers van mening dat er geen grote schadelijke effecten van foliumzuur zijn te verwachten bij hoge doseringen, mits er aandacht is voor de vitamine B12-voorziening. Er kan bijvoorbeeld gekozen worden voor een voedingssupplement waarin naast foliumzuur ook een significante hoeveelheid vitamine B12 aanwezig is, of voor een vitamine B12 [[Injectie (geneeskunde)|injectie]]
 
* Daarnaast is ook de '''beïnvloeding van de werking van [[#Interacties|medicijnen die op de foliumzuurstofwisseling ingrijpen]]''' een belangrijk risico.
 
* Daarnaast is ook de '''beïnvloeding van de werking van [[#Interacties|medicijnen die op de foliumzuurstofwisseling ingrijpen]]''' een belangrijk risico.
* In een dosering van 5 mg per dag (10 maal de in Nederland voor zwangeren aangeraden dosis!) is een '''verband gesuggereerd met een verhoogd risico op borstkanker'''.<ref name=Charles_2004>{{en}}Charles D, Ness AR, Campbell D, et al. (2004) [http://dx.doi.org/10.1136/bmj.329.7479.1375 ''Taking folate in pregnancy and risk of maternal breast cancer''], ''BMJ'', jrg. 329 (nr. 7479): pp. 1375-1376. '''PMID 15591563''' [http://www.bmj.com/cgi/content/full/329/7479/1375 gratis volledige artikel]</ref> Hiervoor is echter nog geen hard bewijs aangedragen.<ref name="Kim_2006">{{en}}Kim YI. (2006) [http://dx.doi.org/10.1301/nr.2006.oct.468-475 "Does a high folate intake increase the risk of breast cancer?".] ''Nutr Rev'', jrg.64 (nr.10 Pt 1): pp. 468-475. '''PMID 17063929'''</ref> Er is één [[retrospectief onderzoek]] waarin een niet-[[significantie|significant]] verschil is gevonden dat zeer goed op [[toeval]] zou kunnen berusten.{{bron?}} Uit een [[meta-analyse]] bleek eveneens geen verband met borstkanker.<ref name="Lewis_2006">{{en}}Lewis SJ, Harbord RM, Harris R, et al. (2006) [http://dx.doi.org/10.1093/jnci/djj440 ''Meta-analyses of observational and genetic association studies of folate intakes or levels and breast cancer risk''], ''J Natl Cancer Inst'', jrg.98 (nr.22): pp. 1607-1622. '''PMID 17105984'''</ref> Het Nederlandse advies van de gezondheidsinstanties blijft dan ook voorlopig onveranderd.
+
* In een dosering van 5 mg per dag (10 maal de in Nederland voor zwangeren aangeraden dosis!) is een '''verband gesuggereerd met een verhoogd risico op borstkanker'''.<ref name=Charles_2004>{{en}}Charles D, Ness AR, Campbell D, et al. (2004) [http://dx.doi.org/10.1136/bmj.329.7479.1375 ''Taking folate in pregnancy and risk of maternal breast cancer''], ''BMJ'', jrg. 329 (nr. 7479): pp. 1375-1376. '''PMID 15591563''' [http://www.bmj.com/cgi/content/full/329/7479/1375 volledige artikel]</ref> Hiervoor is echter nog geen hard bewijs aangedragen.<ref name="Kim_2006">{{en}}Kim YI. (2006) [http://dx.doi.org/10.1301/nr.2006.oct.468-475 ''Does a high folate intake increase the risk of breast cancer?''], ''Nutr Rev'', jrg.64 (nr.10 Pt 1): pp. 468-475. '''PMID 17063929'''</ref> Er is één [[retrospectief onderzoek]] waarin een niet-[[significantie|significant]] verschil is gevonden dat zeer goed op [[toeval]] zou kunnen berusten.{{bron?}} Volgens een [[meta-analyse]] bleek eveneens geen verband met borstkanker.<ref name="Lewis_2006">{{en}}Lewis SJ, Harbord RM, Harris R, et al. (2006) [http://dx.doi.org/10.1093/jnci/djj440 ''Meta-analyses of observational and genetic association studies of folate intakes or levels and breast cancer risk''], ''J Natl Cancer Inst'', jrg. 98 (nr. 22): pp. 1607-1622. '''PMID 17105984'''</ref> Het Nederlandse advies van de gezondheidsinstanties blijft dan ook voorlopig onveranderd.
 
* Een studie<ref name=Donk_2005>{{en}}van den Donk M, Buijsse B, van den Berg SW, et al. (2005) [http://dx.doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-04-0419 ''Dietary intake of folate and riboflavin, MTHFR C677T genotype, and colorectal adenoma risk: a Dutch case-control study''], ''Cancer Epidemiol Biomarkers Prev'', jrg.14 (nr.6): pp. 1562-1566. '''PMID 15941973''' [http://cebp.aacrjournals.org/cgi/content/full/14/6/1562 gratis volledige artikel]</ref> uit 2005 vond '''een (relatief klein) verhoogd risico op [[darmkanker]] bij patiënten met [[darmpoliep]]en die 5&nbsp;mg foliumzuur per dag namen'''. Foliumzuur werkte vooral averechts bij patiënten die weinig vitamine B2 binnenkregen. Bij mensen die veel vitamine B2 consumeerden was de kans op darmpoliepen juist verminderd. B2 is nodig voor de omzetting van foliumzuur in metabolieten die meewerken aan de [[Mitose|celdeling]].
 
* Een studie<ref name=Donk_2005>{{en}}van den Donk M, Buijsse B, van den Berg SW, et al. (2005) [http://dx.doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-04-0419 ''Dietary intake of folate and riboflavin, MTHFR C677T genotype, and colorectal adenoma risk: a Dutch case-control study''], ''Cancer Epidemiol Biomarkers Prev'', jrg.14 (nr.6): pp. 1562-1566. '''PMID 15941973''' [http://cebp.aacrjournals.org/cgi/content/full/14/6/1562 gratis volledige artikel]</ref> uit 2005 vond '''een (relatief klein) verhoogd risico op [[darmkanker]] bij patiënten met [[darmpoliep]]en die 5&nbsp;mg foliumzuur per dag namen'''. Foliumzuur werkte vooral averechts bij patiënten die weinig vitamine B2 binnenkregen. Bij mensen die veel vitamine B2 consumeerden was de kans op darmpoliepen juist verminderd. B2 is nodig voor de omzetting van foliumzuur in metabolieten die meewerken aan de [[Mitose|celdeling]].
  
Regel 219: Regel 219:
 
* Remmers van het enzym [[dihydrofolaatreductase]]:  
 
* Remmers van het enzym [[dihydrofolaatreductase]]:  
 
** Bijvoorbeeld: [[trimethoprim]]  
 
** Bijvoorbeeld: [[trimethoprim]]  
** [[Pyrimethamine]]<ref name="Marinus"/> (een veelgebruikt [[malaria|antimalariamedicijn]]). Omgekeerd verminderen doseringen van 5 mg foliumzuur per dag de effectiviteit van antimalariamedicatie<ref name="malaria">{{en}}BBC [http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/6067450.stm Folic acid 'hinders malaria drug'] 21 October 2006</ref>  
+
** [[Pyrimethamine]]<ref name="Marinus"/> (een veelgebruikt [[malaria|antimalariamedicijn]]). Omgekeerd verminderen doseringen van 5 mg foliumzuur per dag de effectiviteit van antimalariamedicatie<ref name="malaria">{{en}}BBC [http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/6067450.stm Folic acid ‘hinders malaria drug’] 21 October 2006</ref>  
 
* Remmers van zowel het enzym folaatreductase als van dihydrofolaatreductase:
 
* Remmers van zowel het enzym folaatreductase als van dihydrofolaatreductase:
** [[Methotrexaat]]: een hoge dosis foliumzuur wordt bijvoorbeeld gebruikt om toxische effecten van methotrexaat te verminderen.<ref name="Campbell_1996">{{en}}Campbell NR. (1996) "How safe are folic acid supplements?". ''Arch Intern Med'', jrg.156 (nr.15): pp. 1638-1644. '''PMID 8694661'''</ref><ref name="Marinus">{{en}}Interactie visueel weergegeven in: Marinus MG. [http://users.umassmed.edu/martin.marinus/Mph200/FolicAcidMetabolism.pdf Folic Acid Metabolism]</ref> Doseringen van minder dan 1 mg hebben dat effect niet, want het Amerikaanse College van Reumatologen (American College of Rheumatology) heeft laten weten dat een dosis van 1 mg foliumzuur per dag de effectiviteit van laaggedoseerde therapie met methroxaat niet lijkt te beïnvloeden.
+
** [[Methotrexaat]]: een hoge dosis foliumzuur wordt bijvoorbeeld gebruikt om toxische effecten van methotrexaat te verminderen.<ref name="Campbell_1996">{{en}}Campbell NR. (1996) ''How safe are folic acid supplements?'', ''Arch Intern Med'', jrg. 156 (nr. 15): pp. 1638-1644. '''PMID 8694661'''</ref><ref name="Marinus">{{en}}Interactie visueel weergegeven in: Marinus MG. [http://users.umassmed.edu/martin.marinus/Mph200/FolicAcidMetabolism.pdf Folic Acid Metabolism]</ref> Doseringen van minder dan 1 mg hebben dat effect niet, want het Amerikaanse College van Reumatologen (American College of Rheumatology) heeft laten weten dat een dosis van 1 mg foliumzuur per dag de effectiviteit van laaggedoseerde therapie met methroxaat niet lijkt te beïnvloeden.
 
* [[Sulfonamides]] zijn structureel verwant met [[para-aminobenzoëzuur]] (PABA), wat een integraal deel uitmaakt van het foliumzuurmolecuul. Sulfonamides zijn competitieve remmers van PABA in de reacties van dihydropteroaat synthetase.<ref name="Marinus"/>
 
* [[Sulfonamides]] zijn structureel verwant met [[para-aminobenzoëzuur]] (PABA), wat een integraal deel uitmaakt van het foliumzuurmolecuul. Sulfonamides zijn competitieve remmers van PABA in de reacties van dihydropteroaat synthetase.<ref name="Marinus"/>
 
* [[Colchicine]]
 
* [[Colchicine]]
Regel 235: Regel 235:
  
 
== Externe links ==
 
== Externe links ==
* [http://www.chivo.nl/modules/wordbook/entry.php?entryID=184 Chivo.nl - Foliumzuur, vitamine B11]
+
* [http://www.chivo.nl/modules/wordbook/entry.php?entryID=184 Chivo.nl Foliumzuur, vitamine B11]
 
* [http://www.natuurlijkerwijs.com/vitaminen.htm#vitamine_b11 natuurlijkerwijs.com]
 
* [http://www.natuurlijkerwijs.com/vitaminen.htm#vitamine_b11 natuurlijkerwijs.com]
 
* [http://www.kiesbeter.nl/medischeinformatie/foliumzuur/foliumzuur-en-vitamine-b12/nvkc/ medische informatie]
 
* [http://www.kiesbeter.nl/medischeinformatie/foliumzuur/foliumzuur-en-vitamine-b12/nvkc/ medische informatie]

Versie van 17 apr 2019 om 18:42

Foliumzuur en folaat (de anion-vorm) zijn vormen van een in water oplosbaar vitamine uit het vitamine B-complex, dat soms nog de oude benaming vitamine B11 meekrijgt.[1] In Duitsland, Frankrijk en in de Verenigde Staten van Amerika wordt deze vitamine ook wel vitamine B9 genoemd.

Folaat is de (tamelijk instabiele) vorm die in voedsel voorkomt, en is de vorm waarin dit vitamine in het lichaam actief is. In voedingssupplementen en verrijkte voeding komt het veel stabielere foliumzuur (pteroylmonoglutaminezuur) voor, dat in het lichaam in folaat wordt omgezet.

Star of life.png
Wikisage is niet aansprakelijk voor eventuele onjuistheden of toepassing van de in dit lemma gegeven medische informatie

Geschiedenis

Onderzoekster Lucy Wills ontdekte in 1931[2] dat vlees en gistextract een positieve rol kunnen vervullen bij het voorkomen, verminderen of opheffen van bloedarmoede bij zwangere vrouwen. Deze ontdekking leidde vervolgens, eind jaren 30 tot de ontdekking dat folaat in gist de factor is die voor dit effect verantwoordelijk is. In 1941 werd het door Herschel K. Mitchell voor het eerst geïsoleerd uit spinaziebladeren en kreeg het de naam foliumzuur (naar het Latijnse folium; blad). Vijf jaar later werd het voor het eerst gesynthetiseerd.[3]

Biochemie en naamgeving

Foliumzuur wordt in de meeste landen van de wereld ook wel Vitamine B11 genoemd (aanvankelijk Vitamine M). In Duitsland, Frankrijk en in de Verenigde Staten van Amerika wordt het echter vitamine B9 genoemd.

In de voeding komt foliumzuur niet voor, wel folaat, wat staat voor een grote groep verwante verbindingen (pteroglutamaatverbindingen) met dezelfde vitaminewerking als foliumzuur. Ze bestaan uit drie hoofdbestanddelen: een aromatische pteridine-ring, verbonden aan para-aminobenzoëzuur (PABA) en een restgroep van één of meer glutamaat-eenheden. Ongeveer 90% van de folaten in de voeding bevat meer dan één glutamaatgroep en zijn pteroylpolyglutamaten gebaseerd op 5-methyl-tetrahydrofolaat (5-MTHF). Meestal gaat het om vijf à zeven groepen, tot maximaal elf, die middels peptidebindingen aan elkaar zijn verbonden. De in de voeding meestvoorkomende folaten zijn 5,6,7,8-tetrahydrofolaten (THF) evenals 7,8-dihydrofolaat (DHF).[4] Folaat is in het lichaam actief als (diverse vormen van) tetrahydrofolaat. Folaat uit de voeding wordt daarom gereduceerd tot dihydrofolaat, en vervolgens nogmaals gereduceerd tot tetrahydrofolaat. Het enzym dihydrofolaatreductase katalyseert beide omzettingen.

In diverse varianten op deze basisvorm is foliumzuur/folaat in het lichaam actief. Het verschil met foliumzuur wordt gevormd door de verzadigde tweede ring vanaf links.]]

Foliumzuur zelf, de vorm die in voedingssupplementen en verrijkte voeding voorkomt, is pteroylmonoglutaminezuur (PMG). Foliumzuur komt echter niet oorspronkelijk in de natuur voor en is afkomstig van chemische synthese.

Foliumzuur is de meest (volledig) geoxideerde vorm van folaat en daarom ook de meest stabiele vorm. Deze wordt biologisch actief na in het lichaam omgezet (gereduceerd) te zijn naar een actieve vorm, een vorm van tetrahydrofolaat. Dit is een ingewikkeld proces, waarbij verschillende enzymen een rol spelen, evenals een voldoende aanwezigheid van vitamine B2, vitamine B3, zink en serine. De aanwezigheid van specifieke remmers van deze omzetting, zoals het geneesmiddel methotrexaat, kan de foliumzuurstatus negatief beïnvloeden.

Folinezuur (5-formyl-THF, citrovorum factor, leucovorine) is niet hetzelfde als foliumzuur. Het is een directe precursor (chemische voorloper) van 5,10-methyleen-THF, de belangrijkste van de tetrahydrofolaatverbindingen, en kan daarom de deconjugatie en reductiestappen ’overslaan’ die nodig zijn voor de biochemische activatie van foliumzuur. Verder heeft het een langere halfwaardetijd in het lichaam, en lijkt metabolisch actiever dan foliumzuur.[5]. Als supplement zou het dus een aantal voordelen bieden boven foliumzuur. Nadeel is dat het duurder is dan foliumzuur. Het is verkrijgbaar als calcium folinaat (leucovorin calcium) en wordt in de kankertherapie gebruikt als antidotum indien hoge doses methotrexaat worden gebruikt.

De term folacine is een term die gebruikt wordt voor alle foliumzuurderivaten (waaronder folaat).

Functies in het lichaam

In de vorm van verschillende tetrahydrofolaten zijn voedingsfolaat en foliumzuur als co-enzym betrokken bij de overdracht van groepen met één koolstofatoom (zoals methyl-, methyleen- en formylgroepen). Vitamine B6, vitamine B12 en betaïne spelen in dit proces een ondersteunende rol. Deze reacties zijn op diverse plaatsen in de stofwisseling terug te vinden:

Bronnen

Foliumzuur is een essentieel vitamine. De mens kan geen folaten of foliumzuur produceren en is voor de aanvoer ervan dus afhankelijk van de aanvoer via externe bronnen (voeding of voedingssupplementen).

Folaat in de voeding

De beste bron voor folaat in de voeding is groene bladgroente, zoals spinazie (het Latijnse folium betekent ook ’blad’). Maar ook spruitjes, broccoli, kool, asperges, fruit (met name bepaalde citrusvruchten) en gist bevatten folaat. Verder bevatten sommige soorten vlees foliumzuur, vooral lever en (in mindere mate) nier.

De natuurlijke folaten zoals die in de voeding voorkomen (bijvoorbeeld 5-MTHF), zijn tamelijk instabiel. Ze zijn gevoelig voor licht, zuurstof uit de lucht en opslag. De verliezen tijdens opslag, verwerking en voedselbereiding zijn dan ook hoog. Binnen enkele dagen tot weken na de oogst is alle van nature aanwezige folaat geïnactiveerd.

Folaat is echter vooral gevoelig voor temperatuur. Geschat wordt dat bij het koken nog eens 50-95% van het aanwezige folaat vernietigd wordt of in het kookvocht verloren gaat. Bij het raffineren van granen worden alle folaten verwijderd.Citefout: Na het label <ref> ontbreekt het afsluitende label </ref> Mede om de foliumzuurinname te bevorderen wordt tegenwoordig aangeraden dagelijks 200 gram groente en twee stuks fruit te nuttigen. Dit is ongeveer twee keer zo veel als de gemiddelde Nederlander daadwerkelijk blijkt in te nemen. Van de jongvolwassenen kwam in een onderzoek onder 750 proefpersonen zelfs niemand aan 200 gram groente per dag en slechts 7% at twee stuks fruit per dag.[6] Zelfs wanneer de groente- en fruitinname verdubbeld zou worden, zou 33% van de volwassenen nog niet aan de 200 µg (microgram) folaat per dag komen.[7]

Voedselverrijking met foliumzuur

Vanwege de preciare foliumzuurstatus van grote delen van de bevolking, mogen in sommige landen ontbijtgranen worden verrijkt met foliumzuur. De meeste met foliumzuur verrijkte producten bevatten tussen 125 en 200 µg foliumzuur per 100 gram.[4] In de Verenigde Staten is het verplicht dat ontbijtgranen met 25–100% van de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid voor foliumzuur worden verrijkt.

In Nederland is het toevoegen van foliumzuur aan ontbijtgranen verboden. De door de gezondheidsautoriteiten opgegeven reden is dat foliumzuur de symptomen van een vitamine B12-deficiëntie kan maskeren, waardoor een dergelijke deficiëntie niet opgemerkt wordt en permanente zenuwbeschadiging kan optreden.

Naar aanleiding van een arrest van het Europese Hof van Justitie d.d. 2 december 2004 is het voor producenten mogelijk om ontheffing te krijgen op dit verbod. Diverse bedrijven hebben gebruik gemaakt van deze mogelijkheid [8] waardoor ook in Nederland foliumzuur aan ontbijtgranen kan worden toegevoegd. Vrijstelling wordt verleend tot maximaal 100 mcg foliumzuur per 100 kcal.[9] In februari 2008 adviseerde de Gezondheidsraad om ook in Nederland brood en ontbijtgranen standaard te gaan verrijken met foliumzuur[10]

In tegenstelling tot folaat, dat behoorlijk instabiel is, is foliumzuur in verrijkte voeding volledig stabiel gedurende maanden tot zelfs jaren.

Foliumzuur in voedingssupplementen

Foliumzuursupplementen met meestal 400 µg foliumzuur zijn zonder recept te koop bij apotheken en drogisterijen. Foliumzuur maakt ook, meestal in lagere doseringen, deel uit vitamine B-complex formuleringen en van multivitamine/mineralentabletten.

Sinds enige tijd is ook de in het lichaam actieve vorm van foliumzuur als voedingssupplement op de markt: L-5-methyltetrahydrofolaat (5-MTHF). Deze vorm werkt minstens even goed als foliumzuur zelf bij het verbeteren van de foliumzuurstatus.[10]

Synthese in de darm

Folaat wordt ook geproduceerd door micro-organismen in het maagdarmkanaal, maar deze productie draagt niet in belangrijke mate bij aan de foliumzuurvoorziening van de gastheer.[11]

Absorptie

In de borstelzone van de cellen van de dunne darmmucosa worden folaatverbindingen in het voedsel grotendeels ontdaan van hun glutaminezuurketen (polyglutamylketen) en omgezet in de monoglutamaatvorm. Dit gebeurt vooral in het eerste deel van de dunne darm (vooral het jejunum) door een een groep van zinkafhankelijke intracelluliare enzymen in het darmkanaal (folyl polyglutamaat hydrolases, ook wel folaatdeconjugases genoemd). Dit proces kan worden verstoord door chronisch alcoholgebruik en sommig voedsel (waaronder sinaasappels en peulvruchten).[11]

Daarna wordt folaat in ongeconjugeerde vorm via actief transport – en in mindere mate passieve diffusie – geabsorbeerd. In de epitheelcellen van de darmwand wordt het folaat vervolgens gereduceerd tot dihydrofolaat, en vervolgens nogmaals gereduceerd tot tetrahydrofolaat. Het enzym dihydrofolaatreductase katalyseert beide omzettingen.

Vanuit de epitheelcellen in het maagdarmkanaal wordt folaat als 5-MTHF-monoglutamaat aan de bloedsomloop afgegeven. In normale omstandigheden komt folaat in het plasma uitsluitend als 5-MTHF voor, vooral gebonden aan proteïnen. Dit proces heeft een beperkte capaciteit. Wanneer er relatief veel foliumzuur (als voedingssupplement) binnengekregen wordt, komt ook ongemetaboliseerd foliumzuur in de bloedstroom, wordt aldaar opgenomen door cellen en wordt gereduceerd door dihydrofolaatreductase to tetrahydrofolaat.

De opname van foliumzuur is afhankelijk van de zuurgraad (pH) binnen het jejunum (optimaal 6). Een stijging van de pH tot 6.3 vermindert de biologische beschikbaarheid met meer dan 30%, wat relevant is in verband met veelvoorkomende pH problematiek van het maag-darmkanaal bij de westerse mens.

Folaat uit natuurlijke bronnen wordt minder goed opgenomen dan de synthetische vorm die in voedingsupplementen en verrijkte voeding voorkomt.[12] Folaat uit de voeding wordt ongeveer 20% minder goed opgenomen dan foliumzuur. Dit verschil wordt mede veroorzaakt door remmers van het deconjugase-enzym, die in sommige voedingsmiddelen voorkomen.

Synthetisch foliumzuur wordt goed opgenomen en heeft een biologische beschikbaarheid van ongeveer 85%. In de lever wordt het gemetaboliseerd tot één van de polyglutamaatvormen, welke identiek zijn met de polyglutamaten in de voeding. Een significante hoeveelheid wordt uitgescheiden via de gal, maar het meeste wordt opnieuw opgenomen. Deze voortdurende enterohepatische cyclus van foliumzuur is belangrijk voor het handhaven van adequate niveaus in het lichaam. Alcohol verstoort dit mechanisme.

Met dit veronderstelde verschil in biobeschikbaarheid wordt rekening gehouden door de hoeveelheid foliumzuur uit te drukken in voedingsfoliumzuur equivalenten. De omrekening is als volgt:[10]

  • 1 microgram foliumzuur dat van nature in voedingsmiddelen voorkomt = 1 microgram voedingsfoliumzuur equivalenten
  • 1 microgram PMG uit verrijkte voeding = 1,7 microgram voedingsfoliumzuur equivalenten
  • 1 microgram PMG uit supplementen = 2 microgram voedingsfoliumzuur equivalenten.

Folaat wordt voornamelijk uitgescheiden via de urine.

Folaatdeficiëntie

Omdat er nauwelijks lichaamsvoorraden zijn, kan foliumzuurdeficiëntie zich tamelijk snel ontwikkelen. Binnen vier maanden na een starten van onvolwaardige voeding kan een foliumzuurdeficiëntie zich hebben ontwikkeld[11]

Voorkomen

Aangezien veel mensen onvoldoende folaatrijk voedsel eten, wordt folaat- of foliumzuurdeficiëntie beschouwd als één van de meest voorkomende nutriëntendeficiënties. In 2001 kreeg ongeveer de helft van alle Nederlanders minder dan de destijds aanbevolen dagelijkse hoeveelheid van 200 microgram folaat binnen.[7] Inmiddels is de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid in Nederland bijgesteld naar 300 microgram per dag.

De gemiddelde foliumzuurinname in Nederland wordt geschat op 182 µg per dag, 10% van de bevolking krijgt zelfs minder dan 100 µg per dag binnen (het absolute minimum om de serumspiegels nog op peil te houden). Dat dit cijfer in het verleden hoger is uitgevallen komt doordat de meetmethoden nu zijn verbeterd. Schattingen in het verleden zijn systematisch 25% te hoog uitgevallen.[7]

Er is nog maar weinig biochemisch onderzoek gedaan naar de foliumzuurstatus in Nederland, maar het weinige onderzoek dat wel beschikbaar is, zwakt de conclusie dat een groot deel van de Nederlandse bevolking structureel te weinig foliumzuur binnenkrijgt, enigszins af: de foliumzuurstatus is mogelijk onvoldoende bij 8 tot 25 procent van de volwassenen en ouderen. De status van kinderen tot 19 jaar lijkt goed.[10]

Mede om de foliumzuurinname te bevorderen wordt tegenwoordig aangeraden dagelijks 200 gram groente en twee stuks fruit te nuttigen. Dit is ongeveer twee keer zo veel als de gemiddelde Nederlander daadwerkelijk blijkt in te nemen. Van de jongvolwassenen kwam in een onderzoek onder 750 proefpersonen zelfs niemand aan 200 gram groente per dag en slechts 7% at twee stuks fruit per dag.[6] Zelfs wanneer de groente- en fruitinname verdubbeld zou worden, zou 33% van de volwassenen nog niet aan de 200 µg (microgram) folaat per dag komen.[7]

Aanbevolen hoeveelheden en voedingsnormen

De Aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH-waarde) van foliumzuur volgens de Europese etiketteringsrichtlijn is 200 µg.[13] Deze waarde is ook de waarde waarnaar verwezen wordt als op etiketten van levensmiddelen het percentage van de ADH vermeld staat. In een rapport van de Gezondheidsraad uit 2008 worden de voedingsnormen voor foliumzuur uitgesplitst voor verschillende leeftijdsgroepen. (zie tabel)[10]

Voedingsnormen voor foliumzuur in microgram voedingsfoliumzuur equivalenten per dag (tenzij anders vermeld)
Bron: Gezondheidsraadadvies 2008 – Naar een optimaal gebruik van foliumzuur.[10]
0-5 maanden 6-11 maanden 1-3 jaar 4-8 jaar 9-13 jaar 14-18 jaar > 19 jaar Vrouwen rondom de conceptie Zwanger Borstvoedend
Gemiddelde
behoefte*
- - - - - - 200 - - -
Aanbevolen
hoeveelheid*
- - - - - - 300 - - -
Adequate
inneming*
50 60 85 150 225 300 - 400** 400 400
Aanvaardbare
bovengrens*
85 130 200 350 600 900 1000 1000 1000 1000
ad. *. de gemiddelde behoeftes, aanbevolen hoeveelheden en adequate innemingen hebben betrekking op foliumzuur zoals dat van nature in de voeding voorkomt, de aanvaardbare bovengrenzen voor foliumzuur hebben uitsluitend betrekking op synthetisch foliumzuur. Voor alle niet-volwassenen kon geen gemiddelde behoefte en dus evenmin een aanbevolen hoeveelheid worden bepaald. De Gezodheidsraad heeft daarom voor deze groepen adequate innemingen vastgesteld.

ad. **. Voor de periode van vier weken voor, tot acht weken na de conceptie wordt geadviseerd naast de gebruikelijke voeding een supplement met 400 microgram foliumzuur (PMG) te gebruiken, ter preventie van neurale buisdefecten.

Risicofactoren

De volgende factoren kunnen bijdragen aan een foliumzuurdeficiëntie:

  • Onvoldoende aanvoer van folaat via de voeding.
  • Een verhoogde behoefte. Dit kan onder meer het geval zijn bij
    • Zwangere vrouwen; de snelle groei van de foetus onttrekt veel foliumzuur aan de moeder.
    • Moeders die borstvoeding geven
    • Kinderen in perioden van snelle groei
    • Kankerpatiënten
    • Genetische verschillen: Personen met een genetisch polyformisme (677C-->T genotype) voor het enzym MTHFR (methyleen tetrahydrofolaat reductase) dat nodig is voor de productie van 5-MTHF, hebben om genetische redenen een hogere behoefte aan foliumzuur.[14] Naar schatting heeft circa 12% van de Kaukasiërs en Aziaten dit polyformisme; onder Afro-Amerikanen zou het minder voorkomen.
      Mensen met een deficiëntie van het enzym 5,10-methylenetetrahydrofolaat reductase hebben eveneens een verhoogde behoefte.[11]
    • Gebruikers van medicijnen die de foliumzuurstofwisseling verstoren (foliumzuurantagonisten) hebben een verhoogde behoefte aan foliumzuur.
  • Een verminderde opname vanuit de darm (absorptie). Dit kan onder meer het geval zijn bij:
    • Bij AIDS-patiënten is de foliumzuurabsorptie significant verminderd, onafhankelijk van het stadium van de ziekte.
    • Bij darmaandoeningen als coeliakie, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn kan de absorptie van folaat en foliumzuur gestoord zijn.
  • Verhoogde verliezen. Dit kan onder meer het geval zijn bij:
    • Folaatverliezen via hemodialyse
    • Alcohol verstoort de heropname van foliumzuur vanuit de darm in de enterohepatische cyclus.
  • Een verstoorde activatie van foliumzuur. Dit kan het geval zijn bij:
    • alcoholici. Alcoholisme is een veelvoorkomende reden van foliumzuurdeficiëntie.
    • Mensen met leverziekten.
    • Tekort aan het enzym of de cofactor die nodig is voor de productie van geactiveerd folaat in het lichaam.

Symptomen

Aangezien foliumzuur zijn belangrijkste fysiologische rol vervult in de DNA-synthese en in de aminozuurstofwisseling, manifesteren tekorten zich het eerst in weefsels waarin een snelle celdeling plaatsvindt (bloedcellen, epitheelcellen in het maagdarmkanaal en bij snelle groei, zoal bij de foetus in de baarmoeder).

Symptomen van folaat-deficiëntie kunnen zijn:

Diagnose

Voor de beoordeling van de folaatstatus wordt uitgegaan van de concentratie van dit vitamine in serum en rode bloedcellen, evenals van de concentratie homocysteïne in plasma. Daarbij wordt een bovengrens gehanteerd van 15 µg als bovengrens van wat nog een normale homocysteïneconcentratie genoemd mag worden.[10] Homocysteïne is een erg gevoelige indicator van de foliumzuurstatus.

In gezonde omstandigheden variëren de folaatconcentraties in serum tussen 5 en 16 nanogram per milliliter (ng/ml) (obvereenkomend met 11 - 36 nanomol per liter (nmol/l)) foliumzuur activiteit (PGA equivalenten). Soms wordt de concentratie ook uitgedrukt in microgram per liter (µg/l), wat hetzelfde is als nanogram per milliliter. Niveaus beneden 3 ng/ml duiden op een negatieve folaatbalans, mogelijk samenhangend met chronische folaatdeficiëntie.[15]

Een dergelijke diagnose kan worden bevestigd d.m.v. analyse van het gehalte folaat in rode bloedcellen: een gehalte folaat minder dan 140 ng/ml (317 nmol/l) wijst op verminderde lichaamsvoorraden, niveaus beneden 100 ng/ml (226 nmol/l) wijzen op een chronische folaatdeficiëntie.[15] De WHO houdt 150 ng/ml aan als ondergrens voor een normale concentratie folaat in rode bloedcellen.[16]

Folaat in rode bloedcellen is een betrouwbaarder indicator dan de concentratie in plasma, aangezien de laatste gevoeliger is voor fluctuaties. In principe weerspiegelt deze indicator de folaatstatus op het moment dat de cel werd gevormd, aangezien alleen DNA-synthetiserende cellen in het beenmerg folaat opnemen.

Daarnaast zijn ook bepaalde afwijkingen in het bloedbeeld (vergoting van de rode bloedlichaampjes en anemie) belangrijke aanwijzingen van een verminderde foliumzuurstatus.

Klinische toepassingen

Zwangerschap en embryonale ontwikkeling

Tijdens de zwangerschap is de behoefte aan folaat hoog. In het begin van de jaren negentig werd bekend dat het slikken van foliumzuur in de periode rondom de conceptie de kans op een kind met een open rug (spina bifida) bij zwangeren met een niet-optimale inname van foliumzuur aanzienlijk (met 60-70%) kan verkleinen.[17][18] Later bleek eenzelfde conclusie te trekken voor andersoortige aandoeningen als gevolg van het niet goed sluiten van de neurale buis tijdens de embryonale ontwikkeling, zoals voor een hazenlip (schisis)[19] en voor anencefalie) van de foetus.

Dit werd aanvankelijk vastgesteld bij een dosis van 4 mg/dag voor de kans op herhaling bij zwangeren die al een kind met een neurale-buisdefect hadden gekregen, maar later bleek het effect ook op te treden bij een dosis die een fractie daarvan was, bij zwangeren zonder belaste voorgeschiedenis.[20][21] Hoe foliumzuur werkt bij het voorkomen van sluitingsdefecten van de neurale buis is niet bekend.

Nadat Amerikaanse gezondheidsautoriteiten in september 1992 ermee begonnen waren, wordt sinds 1993 in Nederland zwangere vrouwen en vrouwen met een kinderwens aangeraden om dagelijks 400 microgram (0,4 mg/dag) foliumzuur te slikken van minimaal vier weken voor de bevruchting tot acht weken daarna.[10] Eind 1995 begon het ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Sport ook een mediacampagne om dit advies meer bekendheid te geven. De aanbevolen dagelijkse extra dosis voor zwangere vrouwen is 400 tot 600 microgram per dag (0,4 tot 0,6 mg/dag).

Een probleem is dat de meeste zwangeren pas met foliumzuursuppletie beginnen wanneer een groot deel van deze periode al verstreken is, namelijk wanneer zij weten dat zij zwanger zijn. Het is daarom erg belangrijk al met foliumzuursuppletie te beginnen als er een zwangerschapswens is.

In een aantal onderzoeken is ook aannemelijk gemaakt dat foliumzuur een vermindering van een aantal andere aangeboren afwijkingen bewerkstelligt, hoewel a) de onderzochte bevolkingen misschien minder foliumzuur 'van nature' consumeerden dan de Nederlandse bevolking en b) de foliumzuur vaak gegeven werd in de vorm van een multivitaminetablet, waardoor onzeker is welk bestanddeel daarvan voor het gunstige effect verantwoordelijk was.

Hart- en vaatziekten

Folaten uit de voeding, evenals foliumzuur uit voedingssupplementen, verlagen een te hoog homocysteïnegehalte. Over de vraag of zich dat ook vertaalt in een verlaagd risico op hart- en vaatziekten wordt momenteel uitvoerig gediscussieerd tussen wetenschappers.

Het langdurig nemen van een voedingssupplement met foliumzuur lijkt het risico op een beroerte met 20% te verminderen.[22]

Gehoorverlies bij ouderen

Volgens onderzoek van het Wageningen Universiteit en Researchcentrum zou een dagelijkse dosering van 0,8 mg foliumzuur het gehoorverlies van de lage tonen bij ouderen, met 0,7 decibel verminderen.[23]

Mentale achteruitgang bij ouderen

Aangezien een verhoogd homocysteïnegehalte een belangrijke rol speelt bij cognitieve achteruitgang bij ouderen en suppletie met foliumzuur een verhoogd homocysteïnegehalte kan verlagen, is onderzocht of foliumzuursuppletie zou helpen bij cognitieve stoornissen bij ouderen.

In een onderzoek bij 818 50-plussers bleek dat ouderen die drie jaar lang dagelijks een voedingssupplement met 800 microgram foliumzuur hadden genomen, beter scoorden op een aantal cognitieve vaardigheden dan leeftijdsgenoten die dat niet hadden gedaan. Met name korte-termijngeheugen, snelheid van informatieverwerking en verbale vaardigheden waren beter. Alle deelnemers hadden bij aanvang van het onderzoek een verhoogde homocysteïnespiegel (verlaagde foliuzuurstatus), na drie jaar foliumzuursuppletie was de foliumzuurspiegel sterk gestegen en was het homocysteïnegehalte 26% gedaald.[24]

Rusteloze benen syndroom

Rusteloze benen syndroom [25]

Vitiligo

Klinisch onderzoek heeft uitgewezen dat veel vitiligopatiënten abnormaal lage concentraties foliumzuur, vitamine B12 en vitamine C hebben. Pantotheenzuur (vitamine B5), foliumzuur en vitamine B12 zijn de B-vitaminen die betrokken zijn bij de synthese van het huidpigment melanine.

In een onderzoek[26] kon het gebruik van vitamine B12 (1 mg per dag) en foliumzuur (2 x 5 mg per dag) gedurende (minimaal) drie maanden, in combinatie met blootstelling aan zonlicht, de verspreiding van vitiligo bij 64 van de 100 onderzochte personen stoppen. Ander onderzoek bevestigt deze resultaten.[27]

Veiligheid

Potentiële risico's van een overmaat folaat uit de voeding

Van een overmaat van in voeding aanwezige folaten zijn nooit negatieve gevolgen vastgesteld kunnen worden. Een groep van wetenschappers (Scientific Committe on Food, SCF) die in opdracht van de EU maxima moet voorstellen voor vitamninen en mineralen kon geen bewijs vinden voor risico’s als gevolg van de inname van natuurlijke folaten, waardoor er dan voor folaat in voeding geen veilige maximumgrens vastgesteld kon worden.[28]

Potentiële risico’s van foliumzuursuppletie

Van de voor zwangere vrouwen aanbevolen dosis van 400 microgram foliumzuur zijn nooit negatieve gevolgen vastgesteld.[28] Het gebruik van hoge doses foliumzuur (tot 5 mg per dag) door zwangere vrouwen blijkt geen schadelijke effecten te hebben voor het ongeboren kind.[10]

Voor pteroylmonoglutaminezuur (=foliumzuur) is door de SCF de bovengrens vastgesteld op 1 mg per dag voor volwassenen, met als belangrijkste reden het gevaar van maskeren van een vitamine B12-deficiëntie.[28]

  • Het belangrijkste risico van foliumzuursuppletie, en dan met name doseringen van 1 mg (1000 µg) en meer, is dat hoge doses foliumzuur het afwijkende bloedbeeld (pernicieuze anemie) als gevolg van een vitamine B12 deficiëntie kunnen maskeren, waardoor de diagnose van vitamine B12-deficiëntie onopgemerkt kan blijven en er permanente neurologische schade kan optreden.[28] Toch zijn veel wetenschappers van mening dat er geen grote schadelijke effecten van foliumzuur zijn te verwachten bij hoge doseringen, mits er aandacht is voor de vitamine B12-voorziening. Er kan bijvoorbeeld gekozen worden voor een voedingssupplement waarin naast foliumzuur ook een significante hoeveelheid vitamine B12 aanwezig is, of voor een vitamine B12 injectie
  • Daarnaast is ook de beïnvloeding van de werking van medicijnen die op de foliumzuurstofwisseling ingrijpen een belangrijk risico.
  • In een dosering van 5 mg per dag (10 maal de in Nederland voor zwangeren aangeraden dosis!) is een verband gesuggereerd met een verhoogd risico op borstkanker.[29] Hiervoor is echter nog geen hard bewijs aangedragen.[30] Er is één retrospectief onderzoek waarin een niet-significant verschil is gevonden dat zeer goed op toeval zou kunnen berusten.[bron?] Volgens een meta-analyse bleek eveneens geen verband met borstkanker.[31] Het Nederlandse advies van de gezondheidsinstanties blijft dan ook voorlopig onveranderd.
  • Een studie[32] uit 2005 vond een (relatief klein) verhoogd risico op darmkanker bij patiënten met darmpoliepen die 5 mg foliumzuur per dag namen. Foliumzuur werkte vooral averechts bij patiënten die weinig vitamine B2 binnenkregen. Bij mensen die veel vitamine B2 consumeerden was de kans op darmpoliepen juist verminderd. B2 is nodig voor de omzetting van foliumzuur in metabolieten die meewerken aan de celdeling.

Interacties

Medicijnen die de foliumzuurstofwisseling beïnvloeden

Verschillende medicijnen kunnen de biosynthese van folaat en tetrahydrofolaat verstoren, waardoor de behoefte aan foliumzuur toeneemt. Deze zogenoemde foliumzuurantagonisten worden bijvoorbeeld in de behandeling van tumoren ingezet, maar ook bij reumatoïde artritis, bronchiale astma en bij psoriasis. In principe geldt de relatie ook omgekeerd en vermindert suppletie met foliumzuur de effectiviteit van de behandeling met foliumzuurantagonisten. Hier is echter nog weinig onderzoek naar gedaan.

  • Remmers van het enzym dihydrofolaatreductase:
  • Remmers van zowel het enzym folaatreductase als van dihydrofolaatreductase:
    • Methotrexaat: een hoge dosis foliumzuur wordt bijvoorbeeld gebruikt om toxische effecten van methotrexaat te verminderen.[35][33] Doseringen van minder dan 1 mg hebben dat effect niet, want het Amerikaanse College van Reumatologen (American College of Rheumatology) heeft laten weten dat een dosis van 1 mg foliumzuur per dag de effectiviteit van laaggedoseerde therapie met methroxaat niet lijkt te beïnvloeden.
  • Sulfonamides zijn structureel verwant met para-aminobenzoëzuur (PABA), wat een integraal deel uitmaakt van het foliumzuurmolecuul. Sulfonamides zijn competitieve remmers van PABA in de reacties van dihydropteroaat synthetase.[33]
  • Colchicine
  • Triamtereen, een veel gebruikte plastablet
  • Metformine, veel gebruikt bij diabetes om het insulinegehalte te verhogen
  • Fenytoïne vermindert de absorptie van foliumzuur.
  • Barbituraten zoals fenobarbital
  • Pancreasenzymen in supplementvorm (soms gebruik door patiënten met pancreasinsufficiëntie) kunnen onopneembare complexen vormen met foliumzuur, waardoor foliumzuur minder goed kan worden opgenomen.[36]

Overige invloeden op de folaatstatus

  • Alcohol verstoort de heropname van foliumzuur vanuit de darm in de enterohepatische cyclus.
  • Het gebruik van de anticonceptiepil kan de foliumzuurstatus ook negatief beïnvloeden.

Externe links

Bronnen, noten en/of referenties

Bronnen, noten en/of referenties:


  1. º In een Gezondheidsraadsrapport uit 2008 over foliumzuur wordt vitamine B11 genoemd als oude benaming voor foliumzuur. De benaming vitamine B9 komt in dit rapport niet voor.
  2. º (en) Bastian H (2007), Lucy Wills (1888-1964): The life and research of an adventurous independent woman, The James Lind Library
  3. º (en) Hoffbrand AV, Weir DG. (2001) The history of folic acid, Br J Haematol, jrg. 113 (nr. 3): pp. 579-589. PMID 11380441
  4. 4,0 4,1 (en) Expert Group on Vitamins and Minerals, and New Author. (2002), Review of folic acid (EVM/00/18.REVISEDAUG2002), [1]
  5. º (en) Kelly GS. (1998) Folates: supplemental forms and therapeutic applications, Altern Med Rev, jrg.3 (nr.3): pp. 208–220. PMID 9630738 gratis volledige artikel
  6. 6,0 6,1 Voedingscentrum – Zo eten jongvolwassenen in Nederland; resultaten van de Voedselconsumptiepeiling 2003
  7. 7,0 7,1 7,2 7,3 (en) Konings EJ, Roomans HH, Dorant E, et al. (2001) Folate intake of the Dutch population according to newly established liquid chromatography data for foods, American Journal of Clinical Nutrition, jrg. 73 (nr. 4): pp. 765-776. PMID 11273852 volledige artikel
  8. º Ministerie van VWS: ontheffingen van artikel 5 en artikel 9a van het Warenwetbesluit Toevoeging micro-voedingsstoffen aan levensmiddelen. Volgens het arrest van het Europese Hof van Justitie mag het ontbreken van een voedingskundige noodzaak tot voedselverrijking geen argument meer zijn om een ontheffingsverzoek af te wijzen.
  9. º Op individuele basis kan ook voor hogere gehalten een ontheffingsverzoek worden ingediend.
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 10,4 10,5 10,6 10,7 10,8 Gezondheidsraad. Naar een optimaal gebruik van foliumzuur. Den Haag: Gezondheidsraad, 2008; publicatienr. 2008/02. ISBN: 978-90-5549-695-2. Bericht hierover op www.medicalfacts.nl
  11. 11,0 11,1 11,2 11,3 (en) Braun L, and Cohen M. (2007), Herbs & Natural Supplements An Evidence-based Guide. Second Edition. Churchill Livingstone (Elsevier), London
  12. º (en) Melse-Boonstra A, West CE, Katan MB, et al. (2004) Bioavailability of heptaglutamyl relative to monoglutamyl folic acid in healthy adults, Am J Clin Nutr, jrg. 79 (nr. 3): pp. 424-429. PMID 14985217 gratis volledige artikel
  13. º Voedingscentrum – ADH’s op het etiket
  14. º (en) Ames BN, Elson-Schwab I, Silver EA. High-dose vitamin therapy stimulates variant enzymes with decreased coenzyme binding affinity (increased K(m)): relevance to genetic disease and polymorphisms. (2002) Am J Clin Nutr 75:616-658. PMID 11916749 gratis volledige artikel
  15. 15,0 15,1 (en) Expert Group on Vitamins and Minerals, and New Author. (2002), Review of folic acid (EVM/00/18.REVISEDAUG2002), [2]
  16. º (en) ,2002. Folate and folic acid (Ch. 4), p. 53-63. In FAO/WHO expert consultation on human vitamin and mineral requirements. FAO/WHO, Rome. volledige tekst
  17. º (en) MRC Vitamin Study Research Group. (1991) Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study, Lancet, jrg. 338 (nr. 8760): pp. 131-137. PMID 1677062
  18. º (en) Czeizel AE, Dudás I. (1992) Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementatio, N Engl J Med, jrg. 327 (nr. 26): pp. 1832-1835. PMID 1307234
  19. º (en) Wilcox AJ, Lie RT, Solvoll K, et al. (2007) Folic acid supplements and risk of facial clefts: national population based case-control study, BMJ, jrg. 334 (nr. 7591): pp. 464. PMID 17259187 gratis volledige artikel
  20. º (nl) Geneesmiddelenbulletin, 39:5 mei 2005
  21. º (en) Pitkin RM. (2007) Folate and neural tube defects, American Journal of Clinical Nutrition, jrg. 85 (nr. 1): pp. 285S-288S. PMID 17209211
  22. º (en) Wang X, Qin X, Demirtas H, et al. (2007) Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis, Lancet, jrg. 369 (nr. 9576): pp. 1876-1882. PMID 17544768
  23. º (en) Durga J, Verhoef P, Anteunis LJ, et al. (2007) Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults: a randomized, controlled trial, Ann Intern Med, jrg. 146 (nr. 1): pp. 1-9. PMID 17200216 gratis volledige artikel
  24. º (en) Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. (2007) Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial, Lancet, jrg. 369 (nr. 9557): pp. 208-216. PMID 17240287
  25. º (en) Patrick LR. (2007) Restless legs syndrome: pathophysiology and the role of iron and folate, Altern Med Rev, jrg. 12 (nr. 2): pp. 101-112. PMID 17604457
  26. º (en) Juhlin L, Olsson MJ. (1997) Improvement of vitiligo after oral treatment with vitamin B12 and folic acid and the importance of sun exposure, Acta Derm Venereol, jrg. 77 (nr. 6): pp. 460-462. PMID 9394983. Het effect was het duidelijkst wanneer vitaminetherapie en zonlicht werden gecombineerd. Bij 52% van de patiënten trad herpigmentatie op, bij zes patiënten zelfs volledig. De onderzoekers gebruikten hoge doses vitamines om een duidelijk effect te zien, maar verwachten dat ook lagere doseringen effectief kunnen zijn.
  27. º (en) Don P, Iuga A, Dacko A, et al. (2006) Treatment of vitiligo with broadband ultraviolet B and vitamins, Int J Dermatol, jrg.45 (nr. 1): pp. 63-65. PMID 16426381
  28. 28,0 28,1 28,2 28,3 (en) European Commission – Scientific Committee on Food – Opinion of the Scientific Committee on Food on the Tolerable Upper Intake Level of Folate. 28 November 2000.
  29. º (en) Charles D, Ness AR, Campbell D, et al. (2004) Taking folate in pregnancy and risk of maternal breast cancer, BMJ, jrg. 329 (nr. 7479): pp. 1375-1376. PMID 15591563 volledige artikel
  30. º (en) Kim YI. (2006) Does a high folate intake increase the risk of breast cancer?, Nutr Rev, jrg.64 (nr.10 Pt 1): pp. 468-475. PMID 17063929
  31. º (en) Lewis SJ, Harbord RM, Harris R, et al. (2006) Meta-analyses of observational and genetic association studies of folate intakes or levels and breast cancer risk, J Natl Cancer Inst, jrg. 98 (nr. 22): pp. 1607-1622. PMID 17105984
  32. º (en) van den Donk M, Buijsse B, van den Berg SW, et al. (2005) Dietary intake of folate and riboflavin, MTHFR C677T genotype, and colorectal adenoma risk: a Dutch case-control study, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, jrg.14 (nr.6): pp. 1562-1566. PMID 15941973 gratis volledige artikel
  33. 33,0 33,1 33,2 (en) Interactie visueel weergegeven in: Marinus MG. Folic Acid Metabolism
  34. º (en) BBC Folic acid ‘hinders malaria drug’ 21 October 2006
  35. º (en) Campbell NR. (1996) How safe are folic acid supplements?, Arch Intern Med, jrg. 156 (nr. 15): pp. 1638-1644. PMID 8694661
  36. º (en) Russell RM, Dutta SK, Oaks EV, et al. (1980) Impairment of folic acid absorption by oral pancreatic extracts, Dig Dis Sci, jrg. 25 (nr. 5): pp. 369-373. PMID 7371475